头孢克洛产品介绍【行业特制】.ppt

,头 孢 克 洛,1,专家资料,代表药物：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄 特点： 1、抗菌谱：对G+菌有效，作用第2 、3代头孢；部分G-菌有效 2、对-内酰胺酶稳定性较差，小于第2、3代头孢 3、对肾脏有一定毒性 4、过敏反应,第一代头孢,2,专家资料,代表药物：头孢孟多，头孢呋新，头孢克洛 特点： 抗菌谱：对G+菌作用第1代头孢。 肾毒性<第1代头孢。有过敏反应.,第二代头孢,3,专家资料,第三代头孢,代表药物：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮(先锋必) 特点： 1、抗菌谱：G+菌作用第1,2代头孢。 3、对肾基本无毒性。,4,专家资料,第四代头孢,代表药物：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定 特点： 1、抗菌谱：G+菌第3代头孢、 G-菌、绿脓杆菌、厌氧菌作用强有效。 2、对-内酰胺稳定性高第1 、 2 、 3代头孢。 3、对肾无毒性。,5,专家资料,第1代：耐药金葡菌感染，口服用于轻中度呼吸道，尿路感染。 第2代：G-杆菌感染，败血症等 第3代：新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，G+/ G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染。,临床应用,6,专家资料,药物相互作用,1 与肾毒性药合用加重肾损坏 2 与乙醇合用“醉酒样作用”,7,专家资料,比较,8,专家资料,临床适用,9,专家资料,作用机制,10,专家资料,2. 有交叉过敏反应,半合成青霉素,11,专家资料,3. 抗菌机理相同,（1） 通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破裂、死亡； （2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。,12,专家资料,（一）产生水解酶 （二）酶与药物牢固结合 （三）靶位结构改变 （四）胞壁外膜通透性改变 （五）自溶酶缺少,5 . 细菌产生耐药性的机制相同,13,专家资料,四、头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个_内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点： 1、抗菌谱广，作用强 2、对-内酰胺酶稳定 3、过敏反应发生率低,14,专家资料,（一）体内过程 1. 吸收：一般口服吸收差，需注射给药 但某些头孢菌素如：头孢氨苄可口服 2. 分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广， 可透过血脑屏障 3. 排泄：主要经肾脏排泄 注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄,15,专家资料,（二）抗菌作用 抗菌谱：1. 第一代和第二代对G+菌作用较强，对 G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱 或无效； 2. 第三代和第四代对G-菌作用较强，对 G+菌作用弱 作用原理：与青霉素类抗生素相同 与细菌细胞膜上的PBPs结合 粘肽的形成 阻碍细胞壁合成 杀菌药,（-）,16,专家资料,（三）临床应用 第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏 感菌所致的轻、中度感染 第二代头孢菌素：主要用于产酶耐药阴性杆菌感染以及 敏感菌所致感染，一般革兰阴性杆菌 感染可作首选药 第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药革兰阴性 杆菌感染,17,专家资料,（四）不良反应 1. 过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏 2. 肾毒性：第一代多见 注意：避免与肾毒性的药物合用 如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等 3. 静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌 酮；防治：Vit K 4. 高钠血症：大量静脉注射钠盐 5. 其他：“醉酒样”反应、二重感染等,18,专家资料,第二代头孢菌素 1. 抗菌谱 G+菌：作用与第一代相仿或稍逊； G-菌：比第一代强； 铜绿假单胞菌：无效 厌氧菌：部分药物有效 2. 对多种_内酰胺酶稳定 3. 肾毒性较第一代降低,19,专家资料,各代头孢菌素的特点小结,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G- 第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效 第二代 强 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药G- 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染； 降低 无效，部分对 敏感G+菌 感染 厌氧菌有效 第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G- 基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效 第四代 弱 更强 更稳定 同上 无毒,大,20,专家资料,细菌胞浆内合成N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸，二者再与氨基酸形成双糖聚合物，形成肽聚糖。,革兰阳性菌细胞壁,21,专家资料,革兰阴性菌细胞壁,22,专家资料,二、第二代头孢菌素 药物：头孢呋辛、头孢克洛、头孢孟多、 头孢尼西、头孢雷特 药理： 1.对G-菌范围宽、作用强 2.对多数-内酰胺酶稳定 3.对革兰阳性菌弱于一代 4.对铜绿假单胞菌、某些肠杆菌作用仍较差 5.肾毒性低于一代,23,专家资料,临床： 1.适应证同于一代，可用于轻、中度感染病人 2.一般G-菌感染的治疗药物 3.适于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤及软组织、骨组织、骨关节、妇科等感染以及耐青霉素的淋病的治疗,24,专家资料,青霉素类,头孢菌素类,25,专家资料,青霉素是第一个用于临床的抗生素，发现于1929年； 1945年发现了头孢菌素； 上世纪六十及七十年代，分别发展了半合成青霉素和头孢菌素类抗生素。,（6-APA）,（7-ACA）,（6-氨基青霉烷酸）,（7-氨基头孢烷酸）,（-内酰胺环）,27,专家资料,胞壁粘肽占60,胞壁粘肽占10,磷壁酸,革兰阳性细菌和阴性细菌细胞壁结构的比较,28,专家资料,29,专家资料,第三节 头孢菌素类抗生素,优点： 抗菌谱青霉素 抗菌活性青霉素 对-内酰胺酶的稳定性高 过敏反应<青霉素 较好药动学特点,30,专家资料,1. 作用机制相同 2. 对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药 3. 抗菌谱广，抗菌作用强 4. 过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过 敏反应 (510%),特点:,31,专家资料,头孢菌素分类,分类,药 物,第一 代,第二 代,头孢噻吩iv、头孢氨苄po,头孢孟多、头孢呋辛iv头孢克洛po,头孢拉啶 iv/po,头孢他啶、头孢曲松iv 头孢克肟po 头孢哌酮,第三代,第四代,头孢匹罗、头孢吡肟iv,先锋必,菌必治,32,专家资料,分 类,一代,二代,三代,G+菌,G 菌,肾毒性,铜绿假 单胞菌,+,+,0,+,G菌感染,+,+,0,+,耐 酶,应用,0,G-菌感染,+,重症耐药G-菌,+,+,+,+,0,【药理作用】,厌 氧,0,+,+,四代,+,+,+,三代耐 药感染,0,+,+,33,专家资料,药物发展趋势,34,专家资料,【临床应用】,第一代： G 菌如肺炎球菌、化脓性链球菌、 耐药金葡菌所致感染 第二代：G- 菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、 尿路感染 第三代：G- 菌所致严重感染，如败血症、 腹腔感染、脑膜炎等；其中头孢他啶 抗绿脓杆菌活性最强。 第四代：对第三代耐药的感染,35,专家资料,【不良反应】,与青霉素有交叉过敏反应 肾毒性：一、二代较强 三代 二重感染 头孢孟多、头孢哌酮 低凝血酶原症或血小板减少 严重出血 头痛、头晕、可逆性中毒性精神病,36,专家资料,泰能：亚胺培南/西司他丁（脱氢肽酶抑制剂） 特点：广谱、强效、耐酶、毒性低 临床应用：G+/G-的需氧和厌氧菌及MRSA所致重症感染,一、碳青霉烯类,缺点：不能口服，在体内易被脱氢肽酶水解失活，与脱氢肽酶抑制药西司他丁制成复方制剂可防止水解失活。,37,专家资料,二、头霉素类,头孢西丁、头孢美唑 抗菌谱及抗菌活性= 第二代头孢菌素 对-内酰胺酶高度稳定 一定抗厌氧菌作用 用于盆腔、腹腔和妇科的需氧/厌氧菌混合感染,38,专家资料,三、氧头孢烯类 拉氧头孢、氟氧头孢 抗菌谱及抗菌活性 = 第三代头孢 对-内酰胺酶高度稳定 低凝血酶原症或血小板减少 严重出血,39,专家资料,氨曲南、卡卢莫南 窄谱，抗需氧G菌（铜绿假单孢菌） 耐酶、低毒、不易耐药 应用：敏感G需氧菌感染，如淋病、腹腔与盆腔感染,四、单环-内酰胺类,40,专家资料,1. 克拉维酸 阿莫西林/克拉维酸安灭菌 替卡西林/克拉维酸泰门丁 2. 舒巴坦 氨苄西林/舒巴坦优力新 头孢哌酮/舒巴坦舒普深 氨苄西林/舒巴坦舒他西林,第五节 -内酰胺酶抑制药,41,专家资料,思考题,1、试述-内酰胺类药物杀菌机制及细菌产生耐药机制 2、比较青霉素G和半合成青霉素的异同点 3、试述青霉素的不良反应及防治措施 4、试比较一、二、三、四代头孢菌素抗菌作用及临床应用特点，并各举一例 5、简述泰能、克拉维酸的作用特点,42,专家资料,2. 头孢菌素类(Cephalosporins) 由头孢属的真菌产生，其中头孢菌素C由于毒性小而广泛受到重视。能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌。对革兰氏阴性菌也有活性。对-内酰胺酶稳定。目前都使用半合成。,43,专家资料,四元的内酰胺环与六元的氢化噻嗪环拼和而成。比较稳定。C3位的乙酰氧基容易离去，内酰胺环的羰基碳易接受亲核试剂开环（P255）失活。C3位的乙酰氧基水解形成羟基，与C2羧基成内酯（ceohalosporin lactone），无活性。,乙酰氧基头孢霉烷酸,44,专家资料,在体内C3位的乙酰氧基易被酶水解，生成C3羟化物（3-Hydroxycephalosporin），与C2羧基处在双键同侧。易形成内酯环（cephalosporin lactone），失活。,45,专家资料,46,专家资料,优点：过敏发生率低，与青霉素很少交叉过敏。稳定，毒性小，耐酸，耐酶。不足：抗菌谱窄，制菌力差。,47,专家资料,改造主要集中在如下部位： 以7-ACA or 7-ADCA（去乙酰氧基头孢霉烷酸）为原料，进行结构改造。许多成果借鉴青霉素类。可改造的部位比青霉素多。,48,专家资料,I抗菌谱决定基团，II可以耐酶，III增加抗菌效力，IV可以影响效力和改变药物动力学。,49,专家资料,a. 7-位侧链引入亲脂性基团，如苯环、噻酚、含氮杂环，并同时在3-位上引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌效力。如第一代药物，头孢噻啶(Cefaloridine)，头孢噻酚(Cefalothin)。,50,专家资料,51,专家资料,52,专家资料,b. 7-位侧链引入氨基，羧基，磺酸基，可以扩大抗菌谱。如果同时改变3-位，如甲基，氯原子等，不仅改善口服吸收，也有利于扩大抗菌谱，对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌都有效。如头孢氨苄(Cefalexin)，头孢克洛(Cefaclor)。,53,专家资料,头孢氨苄(Cefalexin)，先锋霉素4，头孢力新。用于呼吸道，泌尿道，皮肤和软组织，生殖器官等部位的治疗。,54,专家资料,第一个用于口服的头孢是头孢苷氨，C3侧链易代谢成去乙酰氧基代谢物，失活。因此换成甲基，才得到前者。,55,专家资料,人们开始认识到C3取代基的重要性，7位的苯甘氨酰基不变，只改变C3得到头孢克洛(Cefaclor) 。,56,专家资料,c. 3-位可以换成甲基或氯原子，使活性增强，并改变药物动力学。,头孢克洛(Cefaclor),57,专家资料,这些药物的母核是去乙酰氧基头孢霉烷酸（7-ADCA），如果用7-头孢霉烷酸（7-ACA）直接制备比较困难，工业上是通过PG扩环得到的（ PG 的3位上有甲基）。,58,专家资料,d. 氨噻唑头孢菌素类由于侧链的引入，提高对酶的稳定性，也增加了抗菌谱。属于第三代，如： 头孢噻肟(Cefotaxime) 头孢唑肟(Ceftizoxime)等。,59,专家资料,头孢噻肟钠(Cefotaxime)位是顺式的甲氧肟基，原来的苯环改为2-氨基噻唑。,60,专家资料,甲氧肟基通常是顺式结构cis，在光照下变成反式trans，活性下降，其钠盐水溶液转化速度非常快。,61,专家资料,无论如何，C3位非常容易水解，因此而制成7位不变，3位取代基不同的各种药物。头孢曲松，头孢甲肟等。,62,专家资料,头孢曲松，Ceftriaxone,63,专家资料,头孢甲肟,64,专家资料,将母核的S变成O，C7换成甲氧基形成拉氧头孢，为全合成头孢菌素开辟了新路。,65,专家资料,e. 2-COOH只能作前体药物修饰， 如头孢他美酯(Cefetament Pivoxil)，系头孢唑肟的特戊酰氧甲基酯（书上没有例子）。构成第三代口服头孢类,66,专家资料,f. 第四代头孢大多数在3-位带正电荷，如头孢克定(Cefclidin)。 g. 7-OMe的引入,可以耐酶。 h. 5-S更换成氧或碳，得氧头孢和碳头孢菌素类。具备广谱和耐酶作用。,67,专家资料,3. 非典型-内酰胺类碳青霉烯类（carbapenem）:青霉烯类（penem）氧青霉烷类（oxypenam）单环类:单环-内酰胺（monobactam）。,68,专家资料,. -内酰胺酶抑制剂 某些耐药菌能产生一种-内酰胺酶，可以使抗生素未发挥作用之前就被钝化，所以利用其抑制剂可以增强其治疗作用。主要有克拉维酸(棒酸)，青霉烷砜酸。,69,专家资料,前者1976年从棒状链丝菌的发酵液中提取出来的，利用其-内酰胺部分来酰化酶的羟基或氨基而失去活性。其本身抗菌活性很差。,70,专家资料,内酰胺与氢化异恶唑并合，又有一个sp2杂化碳原子，形成乙烯基醚，C6无酰胺侧链。张力非常大，容易开环形成亚胺。,71,专家资料,变成了噻唑环加砜成青霉烷砜酸，又叫舒巴坦。成酯后吸收增加。口服吸收差。,72,专家资料,因此将氨卞青霉素与舒巴坦以次甲基相连成双酯，形成前药，称舒他西林（sultamicillin），体内水解后双管齐下。,73,专家资料,舒巴坦的C2位甲基并非必须，被取代后可形成新药，三唑巴坦（tazobactam）已正式上市。,74,专家资料,单环b-内酰胺类：由于结构简单，易合成，并与青霉素和头孢菌素无交叉过敏，而且对酶很稳定，所以发展迅速。1976年首次分离诺卡霉素（nocardicins，P264）(主要成分，还有其他六种成分)，对酶稳定，说明单环亦有活性。但抗菌谱狭窄，抗菌效力低。,75,专家资料,通过全合成手段，1987年上市第一个这类药物氨曲南(Aztreonam), 被认为是又一里程碑，与其他抗生素不发生过敏反应。,76,专家资料,二、四环素类(Tetracycline Antibiotics) 主要有四环素，土霉素(oxyletracycoine)金霉素（chlotetracycline）等。具有菲烷的基本骨架。,77,专家资料,78,专家资料,不足：作用时间短，有效血浓度6-7小时使用时间长，耐药；幼儿(10岁以下)，色素沉着。,79,专家资料,80,专家资料,改造：突破口在6-位，羟基的存在，吸收变差，同时易脱水；甲基也无关紧要。 由于时间关系，不再详细介绍。,81,专家资料,性质：a. 酸性条件不稳定，脱水反应(pH 2)：C5aH与C6bH，生成橙黄色脱水物，活性下降。b.差向异构化(pH2-6) 在4-a-NMe2与4-b-NMe2之间发生。c.碱性下内酯化d。和金属形成螯和物而成色。,82,专家资料,三、氨基糖甙类( Aminoglycoside Antibiotics) 链霉素 庆大霉素 卡那霉素等。,83,专家资料,由细菌产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。第一个发现的是链霉素。对抗结核杆菌的作用强，易产生耐药性，对第八对脑神经和肾有损害。,84,专家资料,四、大环内酯类( Microlide antibiotics) 是由链霉菌产生的弱碱性的抗生素，结构中含有十四元或十六元的大环。主要有红霉素，麦迪霉素，乙酰螺旋霉素等。毒性低，无严重不良反应。,85,专家资料,红霉内酯环的3-位为红霉糖（克拉定糖），5-位为去氧氨基糖，所以是内酯苷。,86,专家资料,B ：C12 H；C：C3*OH，视为杂质。,87,专家资料,红霉内酯环是十四碳的大环，无双键，与去氧氨基糖（desosamine）和克拉定糖（cladinose）缩合成碱性苷，环上有6个甲基，9位有一个羧基，C3，5，6，11，12有5个羟基。,88,专家资料,对耐药性金黄色葡萄球菌如猩红热，扁桃体炎，心内膜炎等，以及溶血性链球菌如肺炎，败血症，乳腺炎等感染效果好。但口服胃不适感觉普遍。,89,专家资料,为增加erythromycin的稳定性和水溶性，将5位的氨基糖2氧原子上制成各种酯后可口服而长效。做改造: 5-去氧氨基糖的2-OH成琥珀酸单乙酯。,90,专家资料,红霉素碳酸乙酯（P273）,91,专家资料,因有多个羟基和9位羰基，在酸性条件下，脱水缩合，分解。过程虽然很复杂，但最先发生的是9位羰基和6位羟基的脱水环合，在半合成衍生物时，首先考虑在这两个部分进行保护。,92,专家资料,罗红霉素为一种肟醚衍生物，可阻止C6-9的缩合，口服生物利用度高。为法国Roussel Uclaf 开发，抗菌作用为红霉素的6倍。肺中浓度高，适合于肺和上呼吸道感染。是氧位取代的红霉素肟（oxime）衍生物中活性最好的一个。,93,专家资料,94,专家资料,在结构上还有一个更大的转变，把N并到环里，得到含N的扩环的产物成十五元环。具有更强的碱性，对革兰氏阴性杆菌有强大的活性。阿齐霉素（Azithromycin）是典型代表。,95,专家资料,阿齐霉素（Azithromycin） 1988年南斯拉夫上市，作用强于红霉素，半衰期72小时，生物利用度高。,96,专家资料,如果在羰基的位即8位引入电负性较强的氟离子，同样可阻止C8-9的不可逆脱水的发生氟红霉素（Flunithromycin）,97,专家资料,克拉霉素又叫甲红霉素，由日本大正开发，1990年在爱尔兰首次上市，是C6羟基甲基化的产物，阻止C9形成半缩酮而增加在酸中的稳定性。,98,专家资料,克拉霉素（Clarithromycin）,99,专家资料,五、氯霉素及其衍生物(Chloramphenicol, Chloromycin) 委内瑞拉链丝菌的发酵液中产生的。分子中存在两个手性中心，药用为1R,2R-(-)-form。早期的合霉素（外消旋体）的活性只有氯霉素的一半。缺点：味苦，抑制骨髓造血系统，不溶于水。,100,专家资料,101,专家资料,102,专家资料,结构改造：Prodrug : 琥伯氯霉素棕榈氯霉素,103,专家资料,SAR: a. 苯环对位NO2可被砜基或乙酰基取代； b. 苯环被其它取代基取代，活性均下降； c. 氯霉素具有高度立体专属性； d. 二氯乙酰基酰胺侧链活性最强。,104,专家资料,b-内酰胺类：1. 青霉素类：掌握6-APA、PG的结构及其改造成果(三个大方面，要求举例)；掌握其中典型药物的结构，了解不太常用的结构；熟悉其构效关系。,105,专家资料,2. 头孢菌素类：掌握头孢菌素C的结构并熟悉其改造成果，掌握7-ACA、7-ADCA及其用途; 掌握代表药物如头孢噻酚，头孢氨苄，头孢羟氨苄，头孢克罗，头孢噻肟，头孢唑肟，头孢他美酯等。,106,专家资料,3. 非典型b-内酰胺类：掌握氨曲南。4. b-内酰胺酶抑制剂：要求掌握这类药物即增效剂的作用原理和代表药物克拉维酸和青霉烷砜酸。,107,专家资料,四环素类：熟悉代表药物四环素，土霉素和金霉素；掌握其稳定性。氨基糖甙类：略作了解。,108,专家资料,大环内酯类：了解红霉素；熟悉其改造成果：虎乙红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素。氯霉素及其衍生物：掌握氯霉素的结构和构型；了解其构效关系：甲砜霉素。,109,专家资料,产品介绍,规格 厂家 批准文号： 批准日期 目前生产厂家： 销售量 产品的市场需求,110,专家资料,