他克莫司在狼疮肾炎治疗中的应用.pptx
他克莫司治疗狼疮性肾炎,内容,概 述 临床研究 赛福开简介,他克莫司的发展简史和现状,FK506 研究名 Tacrolimus 英文通用名 Prograf 英文商品名 他克莫司 中文通用名 普乐可复 中文商品名,1984年分离出筑波链霉菌。由筑波链霉菌发酵、纯化及分离 23元大环内酯类抗生素,高效免疫抑制剂,T细胞受体,细胞外,细胞内,T细胞,细胞核,离子通道,信号,IL-2基因,脱磷酸作用,FK506在胞浆内与FKBP12结合,他克莫司的免疫抑制机制,降低IL-2转录水平,形成FK506-FKBP12复合物,抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶,抑制活化T细胞核因子(NF-AT)活性,抑制T细胞活化,免疫机制：抑制T细胞活化，抑制IL-2和IFN-合成,抑制强度是环孢素的10-100倍,临床缓解速度快 非免疫机制：抑制钙调磷酸酶过度活化介导的骨架蛋白的去磷酸化，稳定细胞骨架蛋白结构，促进足细胞修复, 早期迅速降低蛋白尿,他克莫司治疗狼疮肾炎的两大优势之一 改善顽固性尿蛋白,1.Nature Medcine. 2008,14(9) :931-938. 2.肾脏病与透析肾移植杂志. 2010,19(1):1-11.3. Davies T H, Ning Y M, Sanchez E R. Biochemistry,2005.4.Miyabe Y, Murata Y, Baba Y, et al. Mod Rheumatol,2011,骨架蛋白=synaptopodin,他克莫司治疗狼疮肾炎的两大优势之二 改善激素耐药性,抑制“药泵”,减少激素排出(CsA与FK506均可) 增强激素亲和力(环孢素无),2012KDIGO指南V型狼疮性肾炎,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274,型LN(膜性LN) 1 推荐肾功正常、且无肾病范围蛋白尿的型LN患者：用抗蛋白尿及抗高血压药和仅用于治疗狼疮肾外表现的激素和免疫抑制剂(2D) 2 建议单纯型LN病人且有持续肾病性蛋白尿患者：用激素联合免疫抑制剂，包括CTX(2C)、CNIs(2C)、MMF(2D)、AZA(2D),CNIs=钙调磷酸酶抑制剂,KDIGO=改善全球肾脏病预后组织,2015年11月来自全国大型教学医院10多位风湿科医师通过检索国内外文献，并结合我国具体实际情况，讨论两轮 达成专家共识,中国专家关于他克莫司治疗狼疮肾炎的共识,适应证,、及混合型狼疮肾炎的诱导缓解及维持治疗 以蛋白尿为突出表现的难治性狼疮性肾炎,III型局灶性狼疮性肾炎,IV型弥漫性狼疮性肾炎,型膜性狼疮性肾炎,诱导缓解方案,起始剂量23mg/d (体重60 kg，3 mg/d；体重<60 kg,2 mg/d或0.05mg/(kg.d)，可逐渐调量至4 mg/d 维持谷浓度为610ng/ml 联合用激素应足量，多为1mg/(kg.d)，最大量60mg/d，46周减量,维持治疗方案,维持治疗 剂量：23mg/d 谷浓度：36ng/ml 联合激素 时间长短根据患者实际情况而定,难治性治疗推荐,换用他克莫司重新诱导缓解治疗 加用他克莫司2-4mg/d,难治性狼疮肾炎:激素联合环磷酰胺冲击或吗替麦考酚酯诱导治疗12个月后仍反应不佳或无效,空腹服,可顿服或分2次服（顿服提高依从性,分2次服利于谷浓度稳定） 他克莫司应减量 肝功异常:降低用量,维持治疗浓度,避免不良反应 与如下药合用 (抑制P450 3A酶):红霉素、阿奇霉素、咪唑类抗真菌药、伊曲康唑、甲硝唑、钙离子拮抗剂等 他克莫司应加量(诱导P450 3A酶):与利福平、卡巴芬净等合用,服用时注意事项, Wang S, Li X, Qu L, et al. Lupus, 2012,空腹服用的风湿科用药: 霉酚酸酯,双膦酸盐,异烟肼，利福平，吗丁啉，颠茄合剂，多酶片，乳酸菌素，硫糖铝，果胶铋，青霉素类，头孢菌素类，喹喏酮类，大环内酯类，泛昔洛韦，卡托普利等,肾功能不全(肌酐133mol/L，肾小球滤过率估计值eGFR40ml/min/1.73m2)者: 不用,如必须用,需控制谷浓度4ng/ml 监测血尿常规、肝肾功和血糖:约11.5%在开始治疗或调整剂量后出现轻中度血糖升高 必要时监测血药浓度: 轻度肝肾功能异常及有相互作用药,服用时注意事项,Chen W, Tang X, Liu Q, et al. Am J Kidney Dis, 2011.,他克莫司血药浓度监测,监测药物谷浓度：下次给药前的血药浓度 监测频率,每周1次，共4周,每2周1次，共8周,每月1次,Chen W, Liu Q, Chen W, et al.Lupus,2012,内容,概 述 临床研究 赛福开简介,1、他克莫司治疗LN的多靶点方案,随机对照研究：中国26个肾脏病中心参加，诱导治疗6个月 多靶点组（n=181）：激素用法（甲强龙0.5g/d，连续3天后，改为0.6mg/kg/d口服4周，每两周减5mg至20mg/d，随后每2周减2.5mg至10mg/d维持），免疫抑制剂用法（甲强龙冲击后MMF 0.5 bid，他克莫司2mg bid） 环磷酰胺组（n=181） ：激素用法同多靶点组，CTX用法（首剂0.75g/m2体表面积 ivgtt，随后调整为0.5-1 g/m2体表面积，每4周1次，共6次 ）,Liu Z, Zhang H, Liu Z, et al. Ann Intern Med. 2015,6;162(1):18-26.,LN的多靶点治疗,治疗24周总缓解率比较,Liu Z, Zhang H, Liu Z, et al. Ann Intern Med. 2015,6;162(1):18-26.,LN的多靶点治疗,不同病理类型完全缓解率比较，多靶点治疗组IV型、V型、IV+V型缓解率高于CTX组,51.5%,29.9%,33.1%,7.8%,45.2%,26.5%,Liu Z, Zhang H, Liu Z, et al. Ann Intern Med. 2015,6;162(1):18-26.,多靶点组不良事件发生率低,Liu Z, Zhang H, Liu Z, et al. Ann Intern Med. 2015,6;162(1):18-26.,2、他克莫司治疗LN的长期预后,回顾性分析，29例狼疮性肾炎(III/IV或V型), 评价治疗时间46.9个月,他克莫司治疗6个月 Group 1: III/IV或V型，蛋白尿持续2g/d Group 2: V型，蛋白尿3.5g/d,Yap DY, Ma MK, Mok MM, et al. Rheumatology (Oxford). 2014;53(12):2232-7.,12个月和24个月时IIIV型LN的总缓解率均较高,他克莫司治疗LN的长期预后,治疗36个月尿蛋白显著减少(P0.05),肾功稳定(P=0.072,A图） 抗ds-DNA滴度稳定，C3升高(P=0.02,B图）,3年、5年、8年肾脏存活率分别为93%、83%和83%,Yap DY, Ma MK, Mok MM, et al. Rheumatology (Oxford). 2014;53(12):2232-7.,3、他克莫司联合激素治疗型LN(HK),回顾性对照研究,治疗6个月,随访12个月 他克莫司组(18例):PredTAC(起始 0.1-0.2mg/kg/d,谷浓度:3-8ng/mL)治疗6个月转为 AZA 对照组(19例)：PredCTX或者AZA,Szeto CC, Kwan BC, Lai FM, et al. Rheumatology (Oxford). 2008 Nov; 47(11):1678-81,第12周,12周时TAC组病情缓解率、尿蛋白减少百分比和狼疮活动的比例均明显好于CTX或AZA组,4、他克莫司治疗LN疗效和安全性：双盲安慰剂对照多中心研究(JP),63例狼疮性肾炎患者（III，IV，V型）：Pred10mg/d治疗至少8周减量复发 他克莫司组 ：28例 ；3mg/d (3.2-5.15ng/ml) 安慰剂组：35例 疗程7个月，实验开始后，激素剂量只能减少不能增加,24H尿蛋白,Mod Rheumatol.2009 Aug 18 Published online,与安慰剂相比, 他克莫司组的LN活动性指数明显降低，24小时尿蛋白明显降低，但胃肠功能紊乱和高血糖发生率较高,他克莫司用于LN诱导缓解的临床研究,注:CTX：环磷酰胺；MMF：吗替麦考酚酯；AZA：硫唑嘌呤,研究主要来自中国和日本，他克莫司联合激素诱导治疗、及混合型狼疮肾炎的缓解率与环磷酰胺、吗替麦考酚酯一致或优于环磷酰胺，降尿蛋白效果尤其显著。2个月后临床症状无好转，可逐渐调量至4mg/d，一般3个月即可出现缓解。若持续69个月仍未缓解，则考虑无效,他克莫司用于LN维持治疗的临床研究,注:CTX：环磷酰胺；MMF：吗替麦考酚酯；AZA：硫唑嘌呤,维持治疗的大型临床研究较少，仅有几项研究提示有效安全，维持用药最长时间可达54个月,他克莫司治疗难治性LN的回顾性研究,17例 III/IV 或V型狼疮性肾炎患者，尽管用免疫抑制剂诱导治疗，蛋白尿仍持续2 g/d,Yap DY, Ma MK, Mok MM, et al. Rheumatology (Oxford),2014,加他克莫司(0.07 mg/kg/d),12个月和24个月的有效率分别达66.7%和80%,他克莫司治疗难治性LN的前瞻性研究,21例对标准治疗效果欠佳的狼疮肾炎患者病理类型 IV/III (33%)、V+III/IV (33%) 和V(33%)型,Mok CC, To CH, Yu KL, et al. Lupus, 2013.,吗替麦考酚酯(1g/d)+他克莫司(4mg/d)+泼尼松(10mg/d)+血管紧张素转换酶抑制剂,12个月后，9例患者完全应答(43%) ，5例患者部分应答(24%),内容,概 述 临床研究 赛福开简介,中美华东生产的他克莫司,赛福开 -他克莫司胶囊 -0.5mg、1mg （50粒） -原料药生产通过美国FDA认证 -中国专利授权 -中国优秀专利奖,总 结,他克莫司有改善LN顽固性尿蛋白和激素耐药性两大优势 适合于、及混合型LN诱导缓解及维持治疗以及以蛋白尿为突出表现的难治性狼疮性肾炎 赛福开是中美华东公司生产的他克莫司，通过了FDA认证和中国专利授权,
