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重氮化合物在化学生物学中的运用摘要: 重氮化合物的制备方法进行了简要介绍。重叠化合成物在化学生物学中的应用：环加成反应、作为探针研究生物分子、蛋白质的烷基化、生物可逆蛋白质修饰、生成卡宾对肽和蛋白质的修饰和核酸的烷基化。关键词：重氮化合物、化学生物学、蛋白质近日，来自威斯康星大学麦迪逊分校（University of WisconsinMadison）的Ronald T. Raines教授在ACS Chemical Biology杂志上发表综述文章介绍了重氮化合物在化学生物学中的应用1（Diazo Compounds: Versatile Tools for Chemical Biology）。相信学化学的同学们对重氮化合物肯定不陌生。现在，我简要粗略的梳理一下这篇综述。我们先仰望一下这位本科毕业于麻省理工，博士毕业于哈佛的通讯作者Ronald T. Raines教授。综述开篇，作者先是简要介绍了一下什么是重氮化合物（R1R2C=N2），以及重氮化合物相对叠氮化合物（R1R2CH-N3）在生物学应用中的优势，比如体积更小和更广泛的反应活性。与叠氮化合物另一个不同点是，自然界存在着含有重氮基团的天然产物，作者列举了含有重氮基团的氨基酸，以及两类活性显著的天然产物kinamycins和lomaiviticins（结构如下图）。作者接着就重氮化合物的制备方法进行了简要介绍。主要概括：(i) 重氮基转移2,3；(ii) 胺类直接重氮化4,5；(iii) 腙类分解或氧化6,7；(iv) N-亚硝基化合物重排8,9；(v) 1,3-二取代酰基三嗪分解10,12；(vi) 来自其他重氮化合物13-17。尽管在有机化学上有许多制备重氮化合物的方法，但是在化学生物学领域当中也受到很大限制，这主要受制于重氮化合物的多官能团兼容性以及水溶性。当然作者也不忘推广一下自己开发的从叠氮化合物制备重氮化合物的方法，该方法一定程度上提高了反应的水溶性。接下，我们可以了解到叠氮化合物的应用。应用之一是环加成反应。这和叠氮化合物与炔类化合物的反应类似，都是1,3-偶极环合反应。不同的是，重氮化合物的反应活性和速度更容易得到控制。作者分别比较了重氮化合物和叠氮化合物对相同炔类化合物的反应速度。应用之二是作为探针研究生物分子。作者又列举了自己课题组之前的研究结果，介绍了应用重氮化合物研究细胞膜表面糖基化的案例。另外，重氮化合物在特定紫外光照射下会产生碳烯与蛋白质发生共价作用，因此其在光亲和探针分子领域中有着广泛的应用，这部分内容作者也就没有特别赘述。应用之三是蛋白质的烷基化。作者提到稳定的重氮试剂能够对羰基进行烷基化，是研究蛋白质化学和酶学的重要工具。重氮试剂对蛋白质的修饰已有百年历史。作者列举出了从1914年开始的各种用于修饰蛋白质的重氮试剂。应用之四是生物可逆蛋白质修饰。这个应用可以说是重氮化合物对蛋白质修饰的一种延伸。所谓生物可逆则依赖于细胞内大量存在的酯酶。经重氮化合物修饰后的蛋白质含有酯键，酯键经酯酶水解可以得到原有蛋白质。这种策略可以实现一些蛋白分子的递送。应用之五是生成卡宾对肽和蛋白质的修饰。早期的不对称化学研究发现，重氮化合物在手性过渡金属催化下可以产生卡宾。卡宾又可以对肽和蛋白质发生插入反应。利用这一特点可以对蛋白质的特殊位点的氨基酸残基进行修饰。应用之六是核酸的烷基化。二价铑试剂可以催化重氮酯化合物产生卡宾，卡宾可以对核酸碱基环外N-H键进行插入反应。应用该策略可以在核酸上引入各种报告基团实现对核酸的检测。另外，重氮香豆素可以对RNA的磷酸基团进行烷基化修饰，修饰后的RNA在紫外光照射下又可以脱除修饰基团得到原来的RNA。这种方法在RNA干扰领域有着重要的应用价值。文末，作者再一次强调了重氮化合物在化学生物学领域中较叠氮化合物的优势，并认为重氮化合物在未来探索生物学过程和人类疾病当中将会发挥越来越重要的作用。说真的，如果我没有看到这篇综述我还真不知道重氮化合物在化学生物学领域当中有这么广泛的应用。参考文献：1Kalie A. Mix, Matthew R. Aronoff,and Ronald T. Raines: Diazo Compounds: Versatile Tools for Chemical Biology.ACS Chem. Biol. 2016, 11, 3233-3244.2 Regitz, M. (1967) New methods of preparative organic chemistry. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 6, 733-749.3 Baum, J. S., Shook, D. A., Davies, H. M. L., and Smith, H. D.(1987) Diazotransfer reactions with p-acetamidobenzenesulfonyl azide. Synth. Commun. 17, 1709-1716.4 Curtius, T. (1883) Ueber die Einwirkung von salpetriger Saure auf salzsauren Glycocollather. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 16, 2230-2231.5 Womack, E. B., and Nelson, A. B. (1955) Ethyl diazoacetate.Org. Synth. 24, 56-57.6 Bamford, W. R., and Stevens, T. S. (1952) 924. The decomposition of toluene-p-sulphonylhydrazones by alkali. J. Chem.Soc., 4735-4740.7 Fulton, J. R., Aggarwal, V. K., and de Vicente, J. (2005) The use of tosylhydrazone salts as a safe alternative for handling diazo compounds and their applications in organic synthesis. Eur. J. Org. Chem. 2005, 1479-1492.8 Holton, T. L., and Schechter, H. (1995) Advantageous syntheses of diazo compounds by oxidation of hydrazones with lead tetraacetate in basic environments. J. Org. Chem. 60, 4725-4729.9 Furrow, M. E., and Myers, A. G. (2004) A general procedure for the esterification of carboxylic acids with diazoalkanes generated in situ by the oxidation of N-tert-butyldimethylsilylhydrazones with(difluoroiodo)benzene. J. Am. Chem. Soc. 126, 12222-12223.10 Morandi, B., and Carreira, E. M. (2012) Iron-catalyzed cyclopropanation in 6 M KOH with in situ generation of diazomethane. Science 335, 1471-1474.11 Baumgarten, R. J. (1967) Preparation of ethyl diazoacetate via a triazene intermediate. J. Org. Chem. 32, 484-485.12 Schroen, M., and Brase, S. (2005) Polymer-bound diazonium salts for the synthesis of diazoacetic esters. Tetrahedron 61, 12186-12192.13 Fink, J., and Regitz, M. (1985) Electrophilic diazoalkane substitution. Synthesis 1985, 569-585.14 Ye, T., and McKervey, M. A. (1992) Synthesis of chiral Nprotected -amino-diketones from -diazoketones derived from natural amino acids. Tetrahedron 48, 8007-8022.15Zhao, Y., and Wang, J. (2005) Nucleophilic addition to C-O and C-N bonds by nucleophiles containing a diazo group. Synlett 2005, 2886-2892.16 Meyer, M. E., Ferreira, E. M., and Stoltz, B. M. (2006) 2-Diazoacetoacetic acid,an efficient and convenient reagent for the synthesis of -diazo-ketoesters. Chem. Commun., 1316-1318.17 Liu, Y., Zhang, Y., Jee, N., and Doyle, M. P. (2008)Construction of highly functionalized diazoacetoacetates via catalyticMukaiyama-Michael reactions. Org. Lett. 10, 1605-1608.