药物合成第八章合成设计原理1.ppt

药物合成反应课时：理论课36节、实验课18节， 本书共八章，平均每章4.5节，内容多，比较难学。,计划安排： 理论课每章3-4节，4节习题课或机动课,实验课：安排2天4个实验，9学时/天 实验一：5-硝基香兰素的合成 实验二：对乙酰氨基酚的制备 实验三：甲基硫氧嘧啶的制备 实验四：冰片和异冰片的制备,药物合成反应,药物合成反应课程的教学目的： （1）系统地掌握化学药物及其中间体的制备中重要的有机 合成反应和合成设计原理。 （2）培养学生在实际药物合成中的观察分析、思维理解和 独立解决问题的能力。 药物合成反应课程的重点： （1）有机分子骨架（碳架和杂环母核）建立和官能团转化。 （2）反映如何控制化学、区域和立体选择性的现代合成进展。 药物合成反应课程的主要内容： 前七章分别为：卤化、烃化、酯化缩合、重排、氧化和还原 反应；第八章为合成设计原理,第八章 合成设计原理 （Principle of synthesis design）,一、合成设计的概念： 已成为一种方法论，是指有机合成的研究工作中对拟采用的方 法进行评价和比较，而确定（选择）一条最有效的合成路线。 二、合成设计的思想方法、原理 属于有机合成的逻辑学范畴，包括对已知合成方法的归纳、演 绎、分析和综合等逻辑思维形式，以及对意外研究结果的创造 性思维方式。 随着色谱、波谱、质谱和X-衍射等技术的应用，许多新的有机 反应，特别是近20年有机金属化学的研究，复杂有机分子的全 合成已经有很大的进展。,三、合成设计的任务药物合成化学的分支学科 是指富有想象力和创造性且符合实践的思路，并将思路转化为指导设计复杂分子合成的原则和方法。 有机合成化学家R.B.Woodward(1956)所说：“有机合成工作有鼓舞、有冒险、有挑战，还可能有巨大的艺术” 艺术性装配复杂分子的简练性、正确性和巧妙性。 Barton、Corey、Johnson、Kuehne、Robinson、Stork、Trost、Wenkert等对合成策略、骨架建立、官能团转化和选择性控制等方面取得卓越成就。 尤其是Corey对“逆合成分析方法”、计算机辅助合成设计作出较大的贡献。,第八章 主要内容 1、合成设计逻辑学 2、逆向合成分析 3、仿生合成 4、计算机辅助合成设计,第一节 合成设计逻辑学,合成设计逻辑学：是指在合成的总体思维形式和规律，包括如 何评价合成路线、选择合成策略和文献方法的应用及其研究。,一、常用术语,1、靶分子（target molecule）及其变换 靶分子：所需合成的有机分子终产物或合成中间体 （1）合成设计思维方式与实际合成方向相反 通常由 “靶分子”出发向“中间体”、“原料”进行逆向思维， 用“ ” 表示，称为“ 变换 ”（transform）；并且在原 料或中间体下面注明合成反应的主要条件。,有机合成反应用“ ” 表示，称为 “ 合成 ”（ synthesis ）,如：靶份子 中间体1 中间体2 中间体3,.,原料,（主要反应条件1）,（主要反应条件2）,例：抗组胺药物溴苯那敏（d,l-Brompheniramine 1）合成设计：,2、合成子及其等价试剂 “合成子”（synthon）组成靶分子或中间体骨架的各个单元 结构的活性形式。 有离子形式、自由基或周环反应的中性分子三种合成子，离子 形式和自由基不稳定，对它们实际存在的形式称为“等价试剂” （equivalent reagent） 也可用“分子片段”（ molecule piece）表示，现在常用合成切块 (building block)表示，它们都具有合成子等价试剂含义。 （一）、离子合成子 离子合成子可分为： （1）还原性或亲电性（接受电子的）“a-合成子” (accept) （2）氧化性或亲核性（供电子的）“d-合成子”(donor),在“a”,“d”的右上角标上数字，表明合成子中心碳原子与官能 团的相对位置。 （1）若与官能团相连的碳原子是活性的为“ a1 ”,“ d1 ”-合成子。 （2）若与官能团相连的邻C-2原子是活性的为“ a2 ”,“ d2 ”-合 成子。 （3）没有官能团的烃基合成子为“烃化合成子” （alkylation synthon） ，用 Ra- 或Rd-合成子表示。 （4）与“ a n ”,“ d n ”-合成子形成碳杂原子键的，具有正、负 电荷的杂原子，称为“ a 0 ”,“ d 0 ”-合成子。,（二）、自由基合成子称为“r-合成子” （三）、周环反应合成子称为“e-合成子”,表8-1 不同类型合成子及其等价试剂,3、逆向切断、逆向连接和逆向重排参考P418-419 （1）逆向切断（antithetical disconnection）简称“ dis ” （2）逆向连接（ antithetical connection ）简称“ con ” （3）逆向重排（ antithetical rearrangement ）简称“ rearr ”,表8-2 逆向切断、逆向连接和逆向重排的例子,retro-Grignard transform (1) 0，THF； （2）NH4Cl/H2O,retro-Grignard transform (1) 0，THF;（2）NH4Cl/H2O,retro-acyloin transform (1) Na/Me3SiCl（2）NH4Cl/H2O,retro-Diels-Alder transform (1) PhH / 加热 / hydroquinone,retro-ozonation transform,(1) O3 / Me2S / CH2Cl,-78,retro-Beckmann transform (1) H2SO4 / 加热,4、逆向官能团互换 不改变靶分子骨架，只变换官能团的性质或位置；包括三种 Antithetical functional group interconversion ( FGI ) Antithetical functional group addition ( FGA ) Antithetical functional group removal ( FGR ) 变换的目的： （1）将靶分子变换为容易合成的前体化合物（变换靶分子， alternative target molecule）。 （2）为了逆向切断、连接和重排而变换必要的官能团。 （3）添加基团，提高化学、区域和立体选择性。,表8-3 逆向官能团互换,表8-3 逆向官能团互换,变换类型 靶分子 试剂和反应条件,逆向 官能团 添加 FGA,(1)H+ / 加热 (2) H2 / Pd-C / EtOH,表8-3 逆向官能团互换,变换类型 靶分子 试剂和反应条件,逆向 官能团 除去 FGR,(1)LDA/THF/-25 (2)O2/-25 (3)I-/H2O,二、合成路线的评价,1、合成树（synthesis tree）的概念 将原料、中间体和靶分子用点表示，反应用直线表示进行排列 组合而构成的树状形式。,思考： 由于合成路线通过排列组合而成，它的数目可以说是无穷 尽的，化合物（2）有21个碳原子，而可能的合成路线有 6.21023种。 哪一条路线最理想？如何评价？评价标准 是什么？用到什么技术？,2、评价标准效率和安全 （一）反应步数和总收率 所需原料重量的总和（wsm）值越小，经济效率越高。 反应步数越少，经济效率也越高。 降低wsm值的方法： （1）提高会聚性 （2）利用多重建架反应 （3）采用自动连贯性过程,(2),（1）提高会聚性会聚性程度越高，效率越高 会聚性合成：分为完全会聚性和部分会聚性合成。,直线性合成,完全会聚性合成,部分 会聚性 合成,其中，圆点表示合成子或中间体；“”表示有机反应 （T）表示靶分子,有机反应的产率一般小于100%，总产率则为各步反应的乘积， 反应步骤愈少，总产率愈高。 如果每步产率都为80%，则10步反应总产率为10.7%，而三步 反应总产率为51.2%。 直线性合成，反应逐一进行，步骤多，总产率低，原料损耗 大；完全会聚性合成步骤少，总产率高。例如：,总产率 59% 73%,直线性 合成 完全会聚 性合成,例：雌酮(estrone)的工业合成,合成子(3)+合成子(4)的合成过程：,雌酮(estrone)的全合成过程：完全会聚性合成,雌酮,有时，将靶分子逆向切断为骨架相同或相似的合成子，也 可以得到完全会聚式的合成路线。 例如，类胡萝卜素的生物合成中间体Prephytoene(4)合成设 计。参考课本P422423。,（2）利用多重建架反应 在一次反应过程中同时建立几个碳-碳键的合成反应，称为多 重建架反应（multiple construction）。例如，利用Johnson甾 体合成法同时建立三个碳-碳键和三个脂环。,78%,48%,Nu,H+,例如，具有抑制ACAT（胆固醇酰基转化酶）作用的天然产 物（+）-pyripyopene A 的中间体萘烷化合物（7）合成路线。,（+）-pyripyopene A （7）,对于具有对称性的靶分子也可以利用多重建架反应提高合 成效率。例如，对称性分子鲨烯（squalene ，8）从丁二醛 出发，经二次格氏反应、Claisen重排和亚甲基化进行制备。,例如，鹰爪豆碱（sparteine，9）经过二次Mannich反应 合成得到。,（3）采用自动连贯性过程 简而言之，即第一次反应后得到的官能团又是第二次反应 建架所需要的，依次类推到反应的终点，最后一个反应后 余下的官能团正是靶分子所需的官能团。称之为自动连贯 性过程（self- consistent sequence ）。例如，近来的“多组 分Domino反应（multi-componnent Domino reation）”已经 得到重视，并应用于制药工业上，以提高效率。具体参考 课本P470。,（4）减少官能团转化反应 在反应中如果不需要保护基团，或保护基团在接下来的 反应中自动消除，不需要附加的脱保护基的操作也可以 提高合成效率。 （5）其他因素 如选用大分子为原料等。,（二）、原料和试剂 对原料或试剂的要求是利用率高、价格低廉和容易获得。 目前市场上易得的原料、试剂主要有四类：脂肪族直链 化合物、脂环化合物、芳环化合物和某些天然产物。 （三）、操作和安全等条件 在实验室制备和工业生产上采用得方法往往是不同的。 例如，PGF2的中间体（10）的制备。,（10）,实验法,工业法,3、合成路线的选择原则： （1）成功率高原则。 （2）经济核算合理原则：原料价廉易得、副反应少，产 率高、条件温和、反应步骤少、采用完全会聚性合成。 （3）反应原子经济性原则：合成反应中副产物分子所含 原子的数目和质量尽可能少。 （4）创造性原则。,三、文献方法的应用及发展,通常利用化学文献中已经知道的方法和理论进行合成设计， 找到模拟方法和可行路线，并对其进行改进以提高收率和 简化操作。例如，喜树碱（camptothecin）中间体（11）中 的喹啉环可以通过Friedlander反应合成得到。,Friedlander,（11）,例如，利用Pictet-Spengler和Bischer-Napieraiski环合反应可 以顺利合成具有生理活性的1-芳杂基-取代-咔啉（12）， 哈尔明醇（13）和双-咔啉化合物。具体参考P426427。,Pictet-Spengler,对于在研究中发现的新方法和新试剂经过改进发展成为 某些化合物的制备方法而得到应用。例如，-芳基脂肪 酸类型非甾体消炎药（14）的合成路线的改进方法。,115，0.54h,浓,（14）,对于在研究中发现的新方法经过创造性的发明获得到新的 反应、方法并将之用于复杂分子的合成。例如，Johnson经 过启发，设计合成了化合物（20）。具体参考P427428。,（21）,75%,（20）,（23）,（22）,四、 合 成 策 略,1、由原料而确定策略 在合成化学药物的衍生物或利用天然产物为原料进行半合成 通常采用此策略。例如，脑血管药物长春胺（vincamine） （26）的仿生合成法。,（24） （25）,（26）,2、由化学反应确定的策略 例如，多取代咪唑烷（27）可以作为四氢叶酸的模拟物来 转移单碳结构，已经成功地用于合成一些吲哚生物碱。,（27）,3、由靶分子或结构多样性确定合成策略 由靶分子确定合成策略属于逆向思维合成策略，近来，新发展 根据结构多样性而定的合成方法（diversity-oriented snthesis） 属于正向反应分析方法，主要提供高通量筛选。 两者的差别是： （1）由靶分子逆合成分析，是由复杂靶分子或靶分子库开始， 以简单合成砌块，或起始原料而结束。 （2）由多样性确定的合成属于正向合成分析，是由简单合成 砌块开始，以大量的结构复杂和多样性化合物库而结束。,课堂练习： 1、试对下列化合物进行合成子分析。,（1） （2）,（3）,重接,（1） （2）,（3）,2、氟派酸（即诺佛沙星）是新一代喹诺酮类抗菌药物，试 设计其合成路线。 1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸,方法一：,水解,产物,方法二：,水解,产物,2、麻醉剂环美卡因（Cyclomethycaine）的合成,分析：,合成：,目标产物,课后作业： 1、萘普生（1）是一种优良的非甾体类抗炎镇痛药，试设 计其合成路线。,2、试分析化合物PhCH2CHEtCOOEt的合成路线。 3、试设计化合物（2）的合成路线,（1） （2）,