FN和MMP14蛋白在鼻咽癌中的表达及其临床价值体现.docx

FN和MMP14蛋白在鼻咽癌中的表达及其临床价值体现鼻咽癌是我国南方及东南亚地区最常见的恶性肿瘤，其发生发展是一个涉及多基因、多途径和多阶段的复杂生物学过程【1】。纤维连接蛋白（FN）是基底膜及细胞外基质主要的糖蛋白成分，在肿瘤细胞的浸润及转移中具有重要作用。基质金属蛋白酶14（MMP14）是锌依赖性基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）家族的一员，可降解细胞外基质及基底膜，MMP14的高表达在肿瘤进展及浸润转移中同样具有重要的作用【2】。本实验通过研究鼻咽癌和鼻咽炎性组织中MMP14和FN的表达情况及其与鼻咽癌临床预后的相关性，探讨它们在鼻咽癌发生发展及侵袭转移中的意义。1材料与方法1.1材料 本实验所用标本均经鼻咽部活检病理确诊，鼻咽癌标本56例，鼻咽炎标本18例，所有标本均为病理科包埋好的石蜡切片。在56例鼻咽癌标本中，男41例，女15例；年龄2076岁，其中&ge;50岁33例，70%为3分，按着色形态和阳性细胞所占百分比两项得分相乘划分为两组：弱表达或阴性为04分，阳性表达为69分。MMP14抗体的表达根据着色的强弱程度评分，不着色为0分，淡黄色为1分，棕黄色为2分，黄褐色为3分；根据阳性细胞所占百分比计分，阳性细胞率70%为3分，按着色强度和阳性细胞所占百分比两项得分相乘划分为两组：弱表达或阴性为04分，阳性表达为69分。1.4统计学方法采用SPSS 17.0统计学软件进行处理，应用&chi;2检验分析FN、MMP14在鼻咽癌组织和鼻咽炎性组织中的表达情况及其与患者临床病理特征之间的关系；应用Spearman等级相关分析FN与MMP14表达之间的相关性，P0.05），与淋巴结转移及临床分期显著相关（P<0.01），在淋巴结无转移及临床分期为期的鼻咽癌组织中，基底膜FN的表达高于有淋巴结转移及临床分期为期的鼻咽癌组织，两者差异有统计学意义（P<0.01）。而MMP14在淋巴结无转移及临床分期为期的鼻咽癌组织中的表达低于有淋巴结转移及临床分期为期的鼻咽癌组织，两者差异有统计学意义（P<0.01）。见表2。表2 基底膜dYLw.nETFN及MMP14的表达与鼻咽癌不同临床病理特征的关系观察指标因素n基底膜FN弱表达/阴性阳性&chi;2PMMP14弱表达/阴性阳性&chi;2P性别男4128130.04310.83558330.01980.8881女15105213年龄&ge;50岁3323100.12470.72406270.07760.7805<50岁23158419临床分期期2271521.57730.000091310.66620.0011期34313133淋巴结转移无2161523.77540.000091211.71940.0006有353231342.3基底膜FN与MMP14在鼻咽癌及鼻咽炎组织中的表达及两者的相关性鼻咽癌组织MMP14阳性表达的46例中，基底膜FN阳性表达的有10例；MMP14弱表达或阴性表达的10例中，基底膜FN弱表达或阴性表达的有2例；鼻咽炎组织MMP14阳性表达的4例中，基底膜FN亦阳性表达的有2例；MMP14弱表达或阴性表达的14例中，基底膜FN亦阴性表达的有1例。见表3。经Spearman等级相关分析，基底膜FN及MMP14在鼻咽癌组织中的表达呈负相关（r=-0.478，P=0.000）。表3 基底膜FN与MMP14在鼻咽癌及鼻咽炎组织中的表达及两者的相关性组别观察指标表达情况MMP14阳性弱表达阴性鼻咽癌组基底膜FN阳性108弱表达/阴性362鼻咽炎组基底膜FN阳性21dYLw.nET3弱表达/阴性213讨论鼻咽癌是我国常见的头颈部肿瘤，其发生发展过程十分复杂，是多因素共同作用的结果。 FN是一种糖蛋白，在血浆中以可溶性二聚体形式存在，在细胞表面和细胞外基质中以二聚体或多聚体形式存在。FN可与胶原蛋白、纤维蛋白、肝素和肌动蛋白等结合，参与细胞黏附、运动、调理作用，促进伤口愈合，并维持细胞形状等生物学过程。MMP14是一种模型基质金属蛋白酶，可激活MMP2间接降解细胞外基质，也可通过降解胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白、纤维蛋白、玻璃粘连蛋白等直接降解细胞外基质及基底膜，从而在细胞增殖、凋亡、迁移、分化、血管生成和宿主免疫逃避过程中发挥重要作用。局部浸润与淋巴结转移是鼻咽癌最主要的死亡原因之一，降解细胞外基质突破基底膜是肿瘤细胞浸润转移的重要环节。FN作为基底膜的重要组成成分，对维持细胞的稳定性具有重要作用。有文献报道，FN表达与鼻咽癌、结肠癌及人纤维肉瘤的转移相关，与恶性甲状腺肿瘤、恶性周围神经鞘瘤的恶性程度有关。另有文献证实【6】，FN蛋白能与Caspase3结合，促进骨肉瘤细胞的凋亡反应。而MMP14能降解细胞外基质及基底膜，在肿瘤细胞的浸润与转移中发挥重要作用。研究发现，MMP14在乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌、头颈部肿瘤及宫颈癌等恶性肿瘤中高表达，并与肿瘤的恶性程度、迁移侵袭呈正相关。且在胃癌中，MMP14可以激活非经典Wnt通路中Wnt5a的表达，使肿瘤细胞向上皮间质转化，促进肿瘤的迁移侵袭。此外，MMP14高表达与弥漫性浸润型星形细胞瘤的进展相关。本实验中我们通过免疫组织化学检测发现，基底膜FN在鼻咽癌组织中的表达低于鼻咽炎组织，呈断续或条索状，或碎片状及颗粒状，甚至完全消失，而MMP14在鼻咽癌组织中的表达明显高于鼻咽炎组织，且两者在鼻咽癌组织中的表达呈负相关。基底膜FN和MMP14在鼻咽癌组织中的表达与年龄、性别无明显相关，与淋巴结转移及临床分期显著相关，在淋巴结无转移及临床分期为期的鼻咽癌组织中，基底膜FN的表达高于有淋巴结转移及临床分期为期的鼻咽癌组织，而MMP14在淋巴结无转移及临床分期为期的dYLw.nET鼻咽癌组织中的表达低于有淋巴结转移及临床分期为期的鼻咽癌组织，证实了MMP14在鼻咽癌中高表达，且与鼻咽癌的局部浸润和淋巴结转移相关，推测高表达的MMP14可能通过降解基底膜FN，使基底膜FN的表达下降，从而破坏肿瘤细胞的稳定性，使肿瘤细胞黏附性下降，易于脱落，为肿瘤细胞在其他部位及远处的生长创造了有利条件，对鼻咽癌的浸润与转移具有促进作用。本实验中基底膜FN在鼻咽癌组织中的表达低于鼻咽炎组织，呈断续或条索状，或碎片状及颗粒状，甚至完全消失，而间质FN在鼻咽癌组织中的表达高于鼻咽炎组织，推测基底膜FN及间质FN可能在鼻咽癌发生发展中具有不同作用。间质FN在鼻咽癌组织中表达增加的机制尚不清楚，可能是通过促进肿瘤细胞生长运动，抑或是机体的一种反应，但有研究表明间质FN的增多与肿瘤的恶性程度相关，是预后不良的因素之一。本实验同样证明了这一观点。综上所述，FN及MMP14在鼻咽癌发生、发展及浸润与转移中发挥重要作用。因而FN及MMP14的表达改变可作为判断鼻咽癌预后的标志物之一，且为MMP14作为鼻咽癌晚期治疗的靶向标志物提供了理论依据。参考文献【1】 Chang ET，Adami HO.The enigmatic epidemiology of nasopharyngeal carcinoma .Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2006，15（10）：17651777.【2】 Moss NM，Liu Y，Johnson JJ.Epidermal growth factor receptormediated membrane type 1 matrix metalloproteinase endocytosis regulates the transition between invasive versus expansive growth of ovarian carcinoma cells in threedimensional collagen.Mol Cancer Res，2009，7（6）：809820.【3】 龚明，上田善道，金泽芳光，等. FN1基因表达与人纤维肉瘤肺转移的相关性.中华肿瘤杂志，2007，29（1）：1416.【4】 Prasad ML，Pellegata NS，Huang Y，et al. Galectin3，fibronectin1，CITED1，HBME1 and cytokeratin1dYLw.nET9 immunohistochemistry is useful for the differential diagnosis of thyroid tumors.Mod Pathol，2005，18（1）：4857.【5】 Holtkamp N，MautnerV F，Friedrich RE，et al.Differentially expressed genes in neurofibromatosis 1associated neurofibromas and malignant peripheral nerve sheath tumors.Acta Neuropathol，2004，107（2）：159168.【6】 Incesu Z，Hatipoglu I，Sivas H，et al. Effects of fibronectin and type IV collagen on osteosarcoma cell apoptosis.Indian journal of experimental biology，2013，51（10）：789796.【7】 Macpherson IR， Rainero E，Mitchell LE，et al. CLIC3 controls recycling of late endosomal MT1MMP and dictates invasion and metastasis in breast cancer.Journal of cell science，2014，127（Pt 18 ）：38933901 Cao J，Chiarelli C，Richman O，et al. Membrane type 1 matrix metalloproteinase induces epithelialtomesenchymal transition in prostate cancer.J Biol Chem，2008，283（10）：62326240.