吡格列酮对高胆固醇血症大鼠血管内皮功能的影响.docx

西蛙科大学硕士学位论文结果高胆固醇血症大鼠模型的建立周后，高胆围醉癍爿【、吡格列刚组血清、【一水平显著高对照组（），提示高胆固目 症模型形成。用后，高胆固醉恤症绷、吡格列酬组滴、 水较埘照纽著升高（）】），商胆醇症组、吡格列删组清、）一水平差片无统计学意义（）。说帅比格列酮对模型鼠的血脂无明显影响（表、）。表三组动物周血脂指标的比较（）塑型型塑羔坚坠：！坠：！：常对照组（） 高胆吲醇巾疵自吡格列酮组 表三组动物周血脂指标的比较（）：表小 二对！川相比）吡格列酮对大最血清脂联素、的影响高胆固醇【症组与配带对照组相比血清含量明显降低（），脂联索与对照组相比差异无统计学意义（）。与高胆固醇症组相比，吡格列酮组脂联素及水均显著升高（）（表）。表三组动物周时血清脂联素、检测结果型壁鲞尘也！ ！娅！型 “ 土“淀：十表示雨常对照鲺丰比 ，表示免舭醇症！【相比一 。一一塑型一型塑正常刑照细高口吲醇她症组吡格列酮纠西瞰科大学硕土学位沧文吡格列酮对大鼠胸主动脉环舒张功能的影响吡格列酮对大鼠胸主动脉环对酸化。舒张反应的影响正常对照组、高胆阎醇症组莉：格歹撕【分别给累积浓度的酸化！（）”）后，各组大鼠卜动脉环对酸化、！引起，二内皮依赖性舒张反应差异无统计学意义（）。符组血管最大舒张程度分别为（）、（）、（）（图、）。零哪卫。叱 （）图正常对照组、高胆固醇血症组和毗格列酮组分别给予累积浓度的酸化（。）后的量效曲线摹、一：三俺叱图正常对照组、高胆固醇血症组和吡格列酮组分别给予累积浓度的酸化，（后血管最大舒张程度 。）西医科大学碰士学位论立毗格列酮对大鼠胸主动脉环对舒张反应的影响高胆刚酹症组主动儿水环划内皮依赖性舒张反应的最大程度为（），！显低于正常对！（）（）（），表现为置效川线右移：呲格列酮绷动脉环对内皮依赖性舒反应的最人程度为（），【！显高于高胆吲醇越纠（】），表现为量效线移；吡格列酮组与正常划照组相比著异无统计学意义（）（图、）。摹一璺町旦叱攀鹱粼瓣耩黼搿帮麓辑溶娥并黼鹱囊鬻麟槲震一图正常对照组、高胆固醇血症组和吡格列酮组分别给予累积浓度的（）后血管最大舒张程度往：表示与正常剥，比（。采， 醇艇车比（爨：三！叱 （）图正常对照组、高胆固醇血症组和吡格列酮组分别给予累积浓度的（）后的量效曲线注：与常对照纰棚，“ 与订心醉症绀榍”（搿黼黼掰嚣 蕊硼睡科大学碰：学忙论文预处理后，吡格列酮对大鼠胸主动脉环对舒张反应的影响哪刘照组、高删醇症纽平丌吡格列酬组大鼠一二动脉环经。（：，）预处删后，划内皮依赖性舒张反应均进一步降低。高胆嘲醇】症组主动脉环对内皮依赖一：舒张反应的最大：。为（），刿！觚：卅：常对照组（）（【），表现为量效线右移；毗格列删组主动脉环对内皮依赖舒张反啦的最大程度为（），叫艘高于高胆固醇血症组（），表现为量效曲线九移；吡格列酮纰与正常，照组桐比差异电有统计学意义（）（图、）。享、一啊卫。叱图棚（ ）预处理后，正常对照组、高胆固醇血症组和吡格列酮组分别给予累积浓度的（矿）后血管最大舒张程度酒：划表小与正常剥照！匕（ ，表示办：胂刚醇咖痖纽相【匕、零一阿旦）叱图，聪（ ）预处理后，正常对照组、高胆固醇皿症组和毗格列酮组分别给予累积浓度的（。）后的量效曲线注：。一常时照组扣！。乜孵拄纰相比，“（叭讨论水实验刖大鼠离体僻环，究结果鼎示吡：！列刚能明砬改箫商胆同醇【症人鼠脚三：动脉对匈皮依赖性的舒张反应，提示毗格列酮剥胁管内皮的作刚：依赖于，糖代测的改善，格列酬叫具有甑披的内史保护作用。类药物最早的化合物为环格列酮，它二 ！纪年代钮筛选具有降腊活性的药物时被发现。存筛选试验应用了一些具柏肤岛素抵抗和高】祧以及高脂血症的啮齿类动物，环格列酮给药后可以降低它们的高血糖和高胰岛素症以及高脂血症”。当前应用的是这一结构的衍生物，第一个广泛应”于人体的是曲格列酮，后来由于肝毒性格列酮于年月从场上撤出。研究显示）对腴岛素抵抗相关的脂异常作用明显。这些药物的治疗剂量可使浆 高，并使高的降低，适度高向浆，并且使。颗粒由小而致密的形式转变为大而疏松的形式”“。木实验，圃醇们症大鼠给予。吡格列酮处理周后血清、队一水平进一步升高，但是与溶剂剥照组相比差异无统计学意义。提示吡格列酮对饮食诱导高醇血症大鼠模型的脂质异常无作圳，因此其划内皮功能的保护作用与脂质参数无关。搿已经公认，管内皮不仅足血管内表而的机械屏障结构，而且发挥有重要的生理功能，主要为调节血管张力、抑制血小板和自组胞的黏附、维持凝血幕纤溶系统之问的平衡、抗炎、抗增殖。现在主要通过评价管内皮对管张力的训节能力，即内皮依赖的管舒张功能米反映整体的内皮功能。主要是山一精氨酸在叭管内皮细胞经一氧化氮合酶（）催化生成，除作为内皮依赖性管舒张因子在调节管张力中起重要作用外，惩直接参与了内皮其它功能的正常发挥。因此，一精氨酸通路在维持内皮生理功能具有重要作。多年研究证实高胆固醇帆症可导致管内皮功能障碍，其；，包括精氨酸缺乏，（）信号转导通路障碍，表达异常及功能紊乱和的灭活增加等。本实验中我们也观察到了高胆固醇血症大鼠离体主动脉环对内皮依赖性舒张反应明显减弱，币剥供体酸化：引起的非内皮依赖性舒张反应正常，提示血管对的舒张反应减弱是由于肉皮功能失调而非向管平滑肌功能改变所致。我们也刈高胆固醇血症致血管内皮功能失调的可眦，机制进行了初步探讨，发现高胆固醇症组胸主动脉环用抑制剂：孵育分钟后，其对内皮依赖性舒张反应与正常刈照组棚比进一步下降，同时血清学检测示高胆吲醇血症组水平明显降低，表明高胆同醇血症确实可引起省内皮细胞表达异常或功能紊乱，继而导致合成减少，管内皮功能障碍。研究表明，将高胆同醇血症兔颈动脉环预先用几罗格列酮孵育分钟前不能改善其对诱导的内皮依赖性舒张反应，提示 激动剂的内皮保护作用有其内在）而：直接作用于血管所致”。本实验中我们电看到用吡格列酮处理后，经孵育的胸主动脉环对内皮依赖性舒张反应明显改善，同时血清水平显著增加，说明吡格列酮的内皮保护作用与通路有关。然而，我们也发现吡格列酮干预叮将未经 孵育的胸动脉环列内皮依赖性舒反应几乎完全恢复到正常水，而对经孵育的（管环对西医科人学硕：学位论立的舒张反应仪能部分恢复，与正常划组朴比差异有统卅：乎意义，而其水平与常对照组相比差异无统汁学意义，提示除了作用于以外，吡桥列酮还可通过非，途径升高缸清（）水，）发挥直接的内皮保护作用，有待进一步研究。随着研究的进展，小已发现白包脂肪组织不仅具有储存能量功能，而且是全身较为重要的内分泌搽官，它町分泌多种蛋白，脂联素也是其一之一。脂联索丰要在肝脏及骨骼儿儿通过与其特芹性受体结合后活化激活的蛋白激酶及过氧化物哺体增柏物激活受体而发挥其降低组织甘油三酯含量、增加胰岛素敏感性的生物效应。大量）：究表明，脂联紊除可通过改善胰岛素抵抗发挥心缸管保护作用外，还具有直接的抗动脉粥样硬化效应。体外研究显示，脂朕素可通过多种途径影响管内皮细胞“、印核曰黻细胞。及血管平滑肌细胞”的致动脉粥样硬化功能。多项研究表明，存在腴岛紊抵抗的人和啮齿类动物经）类药物处理后，脂联索表达水平增加，血清脂联素水平显著升高。进一步剥激动剂促进脂联索基因转录的分了机制的研究发现，脂联素基因自动子中一到为识别区。） 定位于细胞核内的异二聚体上，其中个成分含有” 结合部位，另一成分为视黄醛结合部位。当 激动剂与异二聚体结合后，它被激活，并与任何在启动了部位含有 识别区的基因结合。然后，异二聚体复合物与不同的激活和或抑制小分予结合，形成的复合物刺激或抑制基因转录”、。本实验也观察到高胆圃醇症大鼠经吡格列酮处理后脂联紊水平增高，且与溶剂对照组相比差异显著，但其升高幅度并末达到上述文献报道水甲，可能是由于肤岛索敏感性不同的个体其内源性的活，！亦不同，因此列 激动剂的反应也不尽棚同。研究发现，脂联索可通过【一，途径刺激瓶管内皮细胞的生成“。因此本实验中所观察到的吡格列酮的内皮保护作用也有可能是由脂联素通过上述途径增加的释放所致，还需要进一步研究证实。结论（）高胆固醇皿症可引起血管内皮功能障碍。（）吡格列酮能够改善高胆固醇症所致的内皮功能障碍，其作机制可能为脂联素通过途径增加：管内皮细胞的释放。西睡科人学颂二学位论文参考文献【】【 ： ，（）： ， ， （）：【】 “卜 （）：【】， ， ， ， ，（）： ， ， ， ， ，（）： ， ， 【一（一）】一，（一，）， ，（）：】 ， ， ： ，（）：【】， ） ， ， ， ，（）： ， ， ， ， ， （）： 【 ， ， ， （）：【 ， ， ， 一 一 ， （）：【 ， ， ，（）：西医科大学碗：学住谴文】 ， ，（）： ， ， ， ，（）： ， ， ， ，-40，（）： 【 ， ， ，（）：强医科太学碰学他馥文综述脂联素及其受体与动脉粥样硬化随着研究的进展，现已发现白色脂肪组纵不仅具有储存能量，勺功能，而且是伞身较为重要的内分泌器官，它可分泌多种蛋白，包括肿瘤坏死因子、嫂索、抵抗索、札管紧张素肽、纤溶酶原激活矸肺矧了一等，通过阳分泌、旁分泌、内分泌的途径在体内发挥作用，脂联紊也是其中之。大量研究表叫，脂联紊除可通过改善麒岛紊抵抗发挥心血管保护作用外，还具有直接的抗动脉粥样硬化效应。来源、结构及其基因脂联素的来源、结构及其基因脂联素（ ）足山脂肪组织特异性分泌的具有胰岛素增敏作 的脂肪因了，分别是四个不同的研究、组应用不同的方法而发现。小鼠脂联素，又称，”，足 和这两个研究小组根据小鼠：汀一和：卜细胞分化后的表达差异经克降而得到。人类脂联素基因是 等。”对脂肪组织文库大规模随机测序得到的，位于，全长，由个外显予和个内含子组成。其编码产物为含有个氨基酸的靼肽，亦山等”】甑接从浆巾提纯而得到，作为一种凝胶结合蛋白被命名为。脂欲紊在结构上属于家族，由末端的信引吠、胶原重复区及一末端的球形结构域构成，人与小鼠脂联素的同源性约为。正常人脂联素平均浆浓度约为（） （ ），占皿浆总蛋白的，且大部分为全长脂联素，只有少量球形脂联索“。脂联素的翻译后修饰包括羟攮化、糖基化及多聚体的形成，对其生理效应的发挥具有重要作用。脂联素受体的来源、结构及其基因等“最先分离并得到了山人类编码的脂联素受体一，二者具有的同源性。脂联素受体在体内普遍表达，且存在组织差异性，存骨骼肌含量三富，为球）羌紊高亲利力受体，而在肝脏高表达，与全长脂联素亲和力较高。在胰腺钏胞中表达也很十富，高于骨骼肌和脑中的水平，与丌且和胰腺非细胞中含量接近”。属于整合性膜蛋白，具有次跨膜结构，端在细胞内，（：端在细胞外，与所有蛋白偶联受体的拓扑结构相反，可形成同源及异源多聚体。人类和小鼠的高度同源，分埘为和。信号转导通路、生物效应及调控因素脂联素主要在肝脏及骨骼肌通过与其特异性受体结合后活化激活的蛋白激酶（）及过氧化物酶体增殖物激活受体一（ ）而发挥其降低组织甘汕三酯含量、增加胰岛素敏感性的生物效应。存肝肼：，全民及球形脂联素均能活化 ，刺激脂肪酸氧化，降低组织甘汕三酯含量，而只有全脂联索能活化，减少磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（）平葡萄糖一磷峻酶（）的表达，抑制糖异生及增批 ）酸的瓴