体内药物分析[特制荟萃].ppt
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1、体内药物分析,哈尔滨医科大学药学院 曲福军,1,专业课堂,第一篇 总论 1.体内药物分析:药物分析的的重要分支,是研究生物体中药物及其代谢物和内源性物质质与量变化规律的分析方法学。 2.体内药物存在形式:药物进入体内后,经过吸收、分布、代谢和排泄过程,其化学结构与存在状态发生变化。其存在形式有四种。 3.体内药物分析特点:药物浓度低、干扰多。除了少数情况,在最后进样之前都要采取适当的样品制备。样品制备是重要步骤,采用高灵敏度、高专属性分析方法是关键。,2,专业课堂,第一章 绪论 第一节 体内药物分析意义、性质、对象和任务 一、体内药物分析的意义 以往:药物质量的认识和控制只重视药物的鉴别、检查
2、、 含量等。 当今:药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程与药物 疗效关系的进一步认识。发现化学等价而生物学不等价。,3,专业课堂,二、体内药物分析的性质 1.药物临床前研究 2.临床试验 3.使用 4.药物作用机制的探讨 5.药物质量的评价 6.用药规律 7.安全、有效、合理用药 8.保障人类健康长寿,4,专业课堂,(一)对象 动物和人 (二)任务 1.方法学研究:提供合理的、最佳的分析条件;评价分析方法的灵敏度、专属性、准确度、精密度等;各种分析方法的关系。 2.为药物体内研究提供数据 3.为临床治疗药物检测提供准确的血药浓度测定值 4.内源性物质的测定和研究:激素、儿茶酚胺、尿素 5.滥
3、用药物的检测:麻醉、精神药品、运动员应用兴奋剂等,三、体内药物分析的对象和任务,5,专业课堂,第二节 体内药物分析的特点与要求 一.体内药物分析的特点 1.干扰杂质多 2.样品量少在特定条件下采集,不易重新获得 3.分析方法的的灵敏度和专属性要求高 4.药物浓度低,有时需测代谢物 5.测定方法有时要求简便、快速,以便为临床用药及中毒 解救提供数据和情报 6.实验室应具有多种项目分析的设备和能力 7.工作量大,数据量大,结果分析复杂,6,专业课堂,二.分析方法的要求 1.高灵敏度的检测方法 2.建立高选择性、高专属性的分离方法 3.达到方法学要求的精密度、准确度,且 有稳定而高的回收率 4.求解
4、出有意义的参数,7,专业课堂,第三节 发展概况和学科热点问题 一.发展概况 临床药理学和生物药剂学 二.学科热点问题 1.游离型血药浓度测定方法研究 2.血药浓度游离型药物浓度( F )与总浓度(T)的比率(F/T )、唾液药物浓度(S)与血液药物浓度(P)比率,以及它们之间相关性的研究 3.代谢物的检测与研究 4.对应体的检测与研究 5.体内微量元素的检测与研究,8,专业课堂,6.方便、快捷的样品制备与样品直接进样分析研究 7.分析新方法、新技术的联用研究 8.体内药物分析方法质量控制研究,9,专业课堂,第二章 体内药物分析的相关基础理论概述 第一节 药物体内过程 一.药物的吸收: 1.给药
5、途径:血管内和血管外 2.药物吸收的影响因素 (1)药物的理化性质:脂溶性、解离度 (2)药物的转运类型 (3)药物的剂型 (4)吸收部位的血流状况 (5)给药途经,10,专业课堂,3.药物吸收的部位 1)胃肠吸收 (1)胃吸收 A:崩解后溶于胃酸才能吸收 B:胃酸pH低,有机弱酸性药物易在胃中吸收 C:pKa相近的情况下,分子状态药物中脂溶性大者吸收快 D:药物在胃内滞留时间短,吸收有限 E:有些药物胃刺激性大,胃内易分解,11,专业课堂,(2)小肠吸收 A:药物在小肠停留时间长,小肠吸收面积大,为药物主要 吸收部位。 B:有机弱碱性药物易在小肠中吸收 C:肠溶片、肠溶胶囊到达肠道后崩解、溶
6、解、吸收,避免 了药物的胃刺激,12,专业课堂,(3)胃肠吸收的影响因素 A:剂型及理化特性 B:食物(延缓药物的吸收,不影响最终吸收总量) C:胃肠道的功能 D:药物的首关效应 E:药物的相互作用,13,专业课堂,2)注射部位的吸收 (1)优点 A:适于胃肠中易降解的药物 B:大量而迅速地在肝脏首过代谢的药物 C:促进药物的药理作用尽快发生 D:保证患者用药的依从性 (2)特点 A:脂溶性药物必须有一定的水用性 B:脂溶性药物对其跨膜转运有帮助 C:注射部位血液循环状态影响药物吸收 D:不同的肌肉群吸收药物的速度不同,14,专业课堂,3)黏膜与皮肤吸收 (1)黏膜吸收 A:药物吸收量少,主要
7、发挥局部作用 B:适合首过效应显著的药物 (2)皮肤吸收 A:脂溶性药物易自皮肤吸收 B:炎症、创伤性皮肤和单薄 部位的皮肤易于药物吸收 C:除产生局部作用外,有些 药物也能产生全身作用,15,专业课堂,4)其他部位的吸收 (1)直肠给药的吸收 A:防止药物对消化道的刺激 B:直肠给药不能避免首过效应 C:直肠给药通常为液体制剂或 栓剂 D:吸收表面积小,吸收的量 小,不规则,16,专业课堂,(2)肺部药物的吸收 A:挥发性、气体性药物亦被动扩散的方式吸收 B:颗粒越小吸收越快,大于20m易在支气管沉 积,小于1m颗粒直接达到肺泡吸收 C:适合麻醉药和平喘药,17,专业课堂,二. 药物的分布:
8、 1.药物分布的影响因素 (1)药物的化学结构与理化性质 A:有机弱酸性药物分布细胞外液(pH7.4) B:有机弱碱性药物分布细胞内液(pH7.0) C:蛋白结合率高的药物主要分布于细胞外液 D:游离型、未解离的脂溶性药物分布于细胞内 E:能与细胞内组分结合的药物分布于细胞内,18,专业课堂,(2)血流量与膜通透性 A:灌注速度(每分钟通过单位容积组织的血液毫升数) 组织灌注速度差异大(10-0.02ml/min),药物在血流丰富的组织的分布比血流少的组织迅速。 B:膜的通透性 药物穿越的屏障可为单层的细胞,也可为数层细胞。小分子药物(100-200)外,大多数药物不能通过细胞间隙转运,而以一
9、定的转运机制通过细胞。,19,专业课堂,(3)体内的特殊屏障 A:血脑屏障 缺少细胞间隙孔道,缺少具有吞噬功能的的囊泡,全部由 星形胶质细胞包围。是由毛细血管壁和神经间质细胞形成 的屏障。药物转运以被动扩散 为主,高解离度、非脂溶性、 蛋白结合率高的药物难于进入 脑组织。反之易进入脑组织。 炎性病变可以改变其通透性。,20,专业课堂,B:胎盘屏障 药物转运以被动扩散为主 母体中的药物多数能通过胎盘屏障进入胎儿体内 脂溶性药物易通过胎盘 分子量大小 影响胎盘转运的因素 注意药物的致畸作用,21,专业课堂,(4)药物与蛋白结合(药物的体内过程示意图) A:游离型与结合型药物 药物和蛋白结合是可逆的
10、平衡 血浆蛋白:白蛋白、a-酸性糖蛋白、脂蛋白 药物总浓度(Ct) 药物的血浆蛋白结合率 药物与蛋白结合是以非共价键的形式 B:蛋白结合的影响因素 药物的浓度和蛋白的含量 药物与蛋白结合点的的亲和力 蛋白结合位点的数目,22,专业课堂,C:竞争性血浆蛋白结合 血浆蛋白结合率是新药审批时必须申报的研究资料 药物在蛋白同一结合位点的结合是非选择性的 理化性质相近的药物可竞争性的结合相同的位点 被置换下来的药物的游离浓度显著增高 有意义的情况是被置换药物蛋白结合率 大于90%,23,专业课堂,三. 药物的生物转化: 1.药物代谢的反应类型及过程 (1)药物代谢的化学途径及部位 A:主要在肝脏进行 B
11、:血液、胃肠道、肺、皮肤、肾脏等也发生 C:亚细胞水平:药物代谢酶位于内质网、微粒体、胞液等内 D:最重要的药物代谢酶为微粒体混合功能氧化酶系统 E:许多药物均可通过细胞色素P450系统氧化,24,专业课堂,(1)药物代谢的反应类型及特征 A:药物代谢反应 相反应、相反应 B:氧化反应 常见的碳原子氧化 C:还原反应 分子中的酮基被还原成醇基 D:水解反应 酯酶和酰胺酶水化和分解酯类和酰类化合物 E:结合反应 药物经过相反应,分子中增加了极性基团, 然后再发生相反应,从尿液中排出。 F:相反应的结合剂 葡萄糖醛酸等 G:乙酰化反应 类似于结合反应,是异烟肼、磺胺类等代谢 的主要途径,是一种特殊
12、的代谢形式,代谢物的极性低于 母体药物,25,专业课堂,(2)药物代谢产物的药理活性 A:代谢产物失去药理活性 B:原来无活性转化成有活性 C:药理作用类型发生改变 D:产生有毒性物质,26,专业课堂,(3)影响药物代谢产物的因素 A:药物代谢的个体差异 不同种族之间;遗传因素(多态 性,快代谢和慢代谢);环境因素 B:年龄和性别对药物代谢的影响 C:药物相互作用对药物代谢的影响 主要表现在肝药酶的诱 导和抑制作用 D:疾病对药物代谢的影响,27,专业课堂,三. 药物的排泄: 器官(肾脏、肝胆、肠道等)。 1.肾排泄 肾脏是排泄药物和代谢物的重要器官。药物的排泄率=肾小球滤过率+肾小管分泌率-
13、肾小管重吸收率 (1)肾小球滤过 A:临床以内源性肌酐清除率为肾小球滤过率指标125ml/min。 B:肾小球滤过率代表肾功能 C:能滤过游离型药物或代谢物,结合型药物不能滤过,28,专业课堂,(2)肾小管的主动分泌 A:主动转运过程 B:分泌机制相同的两类药物合 用,竞争性抑制药物分泌 C:药物的排泄率大于滤过率, 肾小管主动分泌参与药物代谢 (3)肾小管的重吸收 A:药物的排泄率小于肾小球滤过率,肾小管重吸收 B:主动重吸收 将肾小管内溶质主动转运到肾小管外的组织 C:被动重吸收,29,专业课堂,2.胆汁排泄 是排泄药物消除的另一重要途径。原型药物的 排泄较少,代谢物排泄多。 A:水溶性大
14、的药物和代谢物易通过 此途径排泄 B:血药浓度与胆汁药浓度相等为被 动排泄 C:血药浓度低于胆汁药浓度主动排泄 D:胆清除率=胆汁流量X胆汁浓度/血 浆药物浓度 E:但药物排泄具有肠肝循环特点,30,专业课堂,3.其他排泄途径 呼吸道、外分泌腺等 A:挥发性和醇类药物可经非呼出排泄,次要 B:乳汁药物排泄注意对新生儿的影响 C:影响药物乳汁分泌的因素 母体血浆稳态浓度 药物分子量大小 药物血浆蛋白结合率 药物的脂溶性,31,专业课堂,第二节 血药浓度与临床效应的关系 一.药物效应的个体差异 1.药效学及其与血药浓度的关系 A:药效学是研究药物对机体作用的性质、作用的机制以 及药物作用的“量”的
15、规律的科学。 B:血药浓度的变化与药理作用的“量”有密切关系,32,专业课堂,(1)时效关系和时效曲线 时-效关系:用药之后随着时间的推移,药物作用动态变化 的过程。 时-效曲线:时间为纵坐标,药物作用强度为横坐标作图 A:起效时间 B:最大效应时间 C:疗效维持时间 D:作用残留时间,33,专业课堂,(2)时效曲线与血浆药-时曲线 药-时曲线: 药物浓度-药物效应曲线: A:最小有效血浓度 B:最大效应血浓度 C:疗效维持血浓度范围 D:作用维持时间 E:有效血药浓度范围 F:特殊情况 代谢物发挥药理作用;药物浓度增高药效不增高等;代谢产物T1/2较长,且有活性,原形药物浓度降低,仍保持药理
16、作用,34,专业课堂,(3)药物蓄积、作用蓄积和中毒反应 药物蓄积:在前次给药的体内药物尚未完全消除之前第 二次给药,会产生体内药物蓄积。 作用蓄积:在前次给药的“作用残留时间”内第二次给 药,会产生药物作用蓄积。 中毒反应:药物蓄积或作用蓄积达到一定程度就会产生 毒性反应,35,专业课堂,2.药物临床效应的个体差异 A:药物方面 B:机体方面 C:遗传方面 D:环境方面,36,专业课堂,二.游离型药物浓度与药效的关系 目前,血药浓度及药动学研究都是通过测定总浓度,一 般总浓度能反映药效,有时不能反映药效。 A:与血浆蛋白有高亲和力的,血浆蛋白结合呈明显的浓度 依赖性,可导致游离形药物的非线性
17、药代动力学。 B:疾病(肝、肾疾病)改变药物与血浆蛋白的结合率 D:有些药物血浆蛋白结合率存在这个体差异 E:药物作用强弱与细胞外液浓度相关,细胞外液浓度与血 液浓度相关,37,专业课堂,三.活性代谢物与药效的关系 A:许多药物在体内形成具药理活性的代谢产物 B:全部的药效和毒性均有特定的代谢物产生时,应阐明药 理效应与代谢物浓度之间的关系 C:原形药物和代谢物均有药理活性 效应可能是两者相加也 可能是更复杂的关系,38,专业课堂,四.有效血药浓度范围 有效血药浓度范围是一个统计结论,对绝大多数患者适 用,应具体情况具体分析 A:患者的病理生理、年龄、联合用药等判断 B:药物治疗几种疾病,有效
18、血药浓度会随病种改变 C:病人间存在着显著的个体差异,可能表现在疗效和毒 性反应中,地高辛 有效浓度范围 :0.8-2.2ng/ml(与年龄和疾病相关),39,专业课堂,第三节 血药浓度与合理用药 一.与血药浓度相关的药代动力学参数 1.药-时曲线 反映了药物的吸收、分布、代谢、排泄过程 2.药-时曲线下面积(AUC) 反映药物吸收的总量和程度 3.峰值血药浓度(Cmax) 常用于阐述血药浓度与毒性反 应关系 4.达峰浓度时间(Tmax) 机体对药物的吸收快慢 5.生物利用度(f) 是药物吸收速度和程度的量度,40,专业课堂,6.表观分布容积(Vd) t时体内药物总量与血药浓度的比值 Vd=D
19、t/Ct,用于推测药物在体内分布的广泛程度和组织对药 物的摄取量。2.5-36L组织分布少;=36L均匀;36L分布强 7.半衰期(T1/2) 药物消除一半需要的时间(T1/2ke 、T1/2) 是判断药物在体内残留的重要参数 8.稳态血药浓度(Css) 以一定的时间间隔,用相同的剂量 给药,则血药浓度叠加,当药物的吸收速率与消除速率相等 时,血药浓度在一定水平波动。 Css max ;Css min,41,专业课堂,二.根据T1/2确定给药次数 1.超快速消除类药物(T1/21h)药物的吸收、消除快 不宜在体内蓄积。日多次给药 2.快速消除类药物(T1/2=1-4h)药物的吸收和消除偏快 往
20、往忽视体内蓄积。长期使用毒性增加 3.中速消除类药物(T1/2=4-8h)3-4次/日 4.慢速消除类药物(T1/2=8-12h) 2-3次/日 5.超慢速消除类药物(T1/2=12-24h) 1次/日或1次/隔日,42,专业课堂,6.非线性药代动力学类药物 血药浓度检测确定给药剂量 7.T1/2和抗菌药物后效应(PAE)与临常用药间隔 抗菌药 物的T1/2短,2-3次/日。对PAE认识,给要间隔根据MIC、 MBC、PAE综合 8.通过T1/2估算体内药物浓度 A:一次用药或长期用药后停药5个半衰期消除97% B:连续用药5个半衰期,血药浓度达稳态,这时可检测血药 浓度,43,专业课堂,第四
21、节 血药浓度测定种类 一.游离型和结合型药物总浓度测定 二.游离型药物浓度测定 1.药物和血浆蛋白结合率80% 2.药物治疗指数窄 3.游离药物血浆浓度受生理和病理影响大 4.药物的分布容积2L 5.游离血药浓度与药理作用密切相关,44,专业课堂,6.符合条件的药物 抗癫痫药、抗心律失常药 7.游离药物的测定方法 A:平衡透析法 B:超滤法 三.药物活性代谢物的测定 1.建立方法时要考虑原形药物的干扰 2.代谢物的对照品难得到 四.对映体药物的测定 1.HPLC法应用广泛,技术成熟 2.立体异构药物药效学、药代动力学有差异 3.新药申报要求有对映体的各自药理作用、毒副反 应等报告,45,专业课
22、堂,第三章 生物样品与样品制备 第一节 生物样品的种类、采集、制备与贮存 一.生物样品的种类、采集和制备 1.血液:血浆、血清和全血 1)血样的采集 A:药物在血液中分布均匀后采样 B:从静脉、动脉和心脏(动物),常用的是静脉采血 C:1-5ml,动物总血量1/10 D:避免溶血,46,专业课堂,2)血样的制备 A:制备血浆 B:制备血清 C:制备全血 D:血浆和血清的区别 抗凝剂;血浆量(50-60%),血清 量(20-40%);纤维蛋白原;C血浆=C血清 E:用全血分析 测定细胞内、外液的浓度;血浆中药物浓 度波动大;血浆中药物浓度低而细胞内药物浓度高 F:血样是创伤性获得,尤其是多次采样
23、 G:用于药代动力学、F、血药浓度监测,47,专业课堂,2.尿液 用于药物剂量回收、药物尿清除率、生物等效性 A:尿液中原形药、代谢物、缀合物等 B:尿液特点 量大;非创伤性;尿液中药浓度较高 C:尿液缺点 食物饮;水影响;排汗 D:尿液性质 淡黄色;成人日量1-5L;pH4.8-8.0;加防 腐剂贮存 E:采集方法 采集24h尿液:8时排尿弃去,立即服药,尿 液收集容器中,次日8时最后一次收集;分段收集 F:肾功影响药物的排泄;尿药浓度与血药浓度相关性差; 婴儿尿液量难收集,48,专业课堂,3.唾液 唾药浓度与血浆游离药浓度相关,药代动力学 A:唾液和唾液腺 唾液由腮腺、舌下腺和颌下腺三腺体
24、分泌 会集而成的,日分泌量约1.2L B:唾液的采集 漱口后15min,安静情况下,用插入漏斗的试 管接收自然流出的唾液,采集时间10min;可用物理和化 学方法刺激采集 C:刺激法采集优点 缩短采集时间;减少pH (7.0)范围;药 物浓度个体差异小 D:唾液样品的制备 放置分层后,3000r/min离心10min,取上 清作为药物浓度测定样品 E:唾液采集特点 无痛、简便、经济等成为TDM的研究热点,49,专业课堂,4.组织 1)匀浆化法 A:组织检材中加入一定量的水或缓冲液,在刀片式匀浆机中 匀浆,取上清液供萃取 B:方法简便,回收率低 2)沉淀蛋白法 A:在组织匀浆中加入蛋白沉淀剂,取
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