医药中间体尿嘧啶的合成研究.docx
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1、辽宁医学院学报2014 Dec 35( 6)J Liaoning Medical University 7医药中间体尿嘧啶的合成研究王利敏,王思瑶,张诗缇,颜冬雪,贾云宏( 辽宁医学院药学院,辽宁 锦州 121001)摘要: 目的 改进抗病毒和抗肿瘤等药物的重要中间体尿嘧啶的合成方法并初步探讨了用尿素替代硫脲合成尿嘧啶的 可能性。方法 以甲酸乙酯、乙酸乙酯为起始原料,采用一锅法合成了尿嘧啶,产物结构经1 H NM 表征。结果 工艺创 新优化后,收率达 71% ,产品纯度 99% ( HPLC 归一化法) 。结论 改进后的工艺降低了成本,简单可行,适合工业化生 产。关键词: 尿嘧啶; 一锅法;
2、硫脲; 尿素; 工艺改进中图分类号: O626. 4文献标志码: A文章编号:1674 0424(2014)06 0007 03DOI:10.13847/ki.lnmu.2014.06.003Study on the Synthesis of Uracil as a Pharmaceutical IntermediateWANG Limin,WANG Siyao,ZHANG Shiti,YAN Dongxue,JIA Yunhong( College of Pharmacy,Liaoning Medical University,Jinzhou 121001 China)Abstract: O
3、bjective To improve the synthesis of uracil which is an important pharmaceutical intermediate for antiviral,antican- cer drugs,etc,and to preliminarily discuss the feasibility of urea synthetizing uracil in place of thiourea MethodsEthyl formate and ethyl acetate were used as the starting material t
4、o synthesize the target compound by one pot method whose structure was identified by 1 HNM spectrometry esultsWith improved technology,the yield of product reached 71% ,and the purity exceeded 99% ( HPLC,normalization method) ConclusionThe improved technology,simple and feasible,has reduced the cost
5、,which is suitable for industrial productionKey words: uracil; one pot method; thiourea; urea; progress improvement尿嘧啶是 2,4-二羟基嘧啶的稳定的酮式结构。 它是合成抗肿瘤药物 5-氟尿嘧啶及其衍生药物如 替加氟、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡莫氟和抗 病毒 5-碘-2-脱氧尿苷的重要中间体。文献中合成 尿嘧啶的方法有 3 种:( 1 ) -二羰基化合物或其 类似物和尿素或硫脲发生缩合反应制得尿嘧啶。常 用的 -二羰 基化合物或其类似物有氰乙酰 脲1、 丙烯 酰 脲2、 富 马
6、 酸3、 马 来 酸4、 丙 酸5 等。 ( 2) -二羰基化合物或其类似物与甲酰胺反应, 然后再和氨合环反应制得尿嘧啶6。( 3) -脲基 丙酸7环化得 二氢尿嘧啶,溴化、脱溴化氢制得 尿嘧啶。这些合成方法都是经酰脲或酰胺结构,再 合环等两步以上的步骤合成尿嘧啶。目前工业上常 采用第一种方法合成尿嘧啶,但是若以尿素为原 料,则对 -二羰基化合物的活性要求较高,限制 了反应的应用范围; 若采用硫脲为原料,现文献报 道需分为两步法合成,即酸化后得硫尿嘧啶再氧化,收率很低,成本较高,对环境也不利。本文采 用以硫脲为原料在常温常压下一锅合成尿嘧啶的新 方法,合成路线如下所示,并对反应的工艺条件进 行
7、了优化,最终产率可达 71% 。此外,我们还尝 试用尿素代替硫脲合成尿嘧啶,对反应机理进行了 初步探讨。1 实验部分1. 1 主要仪器和试剂基金项目: 2012 年辽宁省 “大学生创新创业训练计划” 项目资助,编号: 201210160010。作者简介: 王利敏 ( 1990) ,女,辽宁省建昌人,在读本科生。通讯作者: 贾云宏 ( 1960) ,男,辽宁大连人,教授,学士学位,主要研究方向为药物合成研究。8辽宁医学院学报 2014 年 12 月,35 ( 6)Mercury 300 型核磁共振仪,Agilent 1100 高效 液相色谱仪,WC 1 显微熔点测定仪 ( 温度计未 经校正) ,
8、PHS 2F 型台式数字 pH 计。甲醇钠自制,乙酸乙酯 ( A,99% ) 、甲酸乙 酯 ( A,98% ) 、硫脲 ( A,99% ) 、尿素 ( A, 98% ) 、双氧水 ( A,30wt. % in H2 O) 均为市售 试剂。1. 2 尿嘧啶的制备1. 2. 1 硫脲路线 在 15 20 的温度下依次将0. 16 mol 甲醇钠、0. 26 mol 乙酸乙酯加入装有搅拌器三口烧瓶中。搅拌 1 h,然后缓慢滴加 0. 10 mol 甲酸乙酯。滴加完毕后 25 30 反应 3 h。得白色 浆状混合物。向上述烧瓶中加入研细的 0. 09 mol 硫脲,然后 升温到 60 反应 1 h。在
9、减压下浓缩至干,残留物件不变的情况下,考察改变甲醇钠的用量对收率的 影响表 2 所示。表 2 甲醇钠的用量对收率的影响n n1. 2 11. 4 11. 6 11. 8 12. 0 1收率 /%49. 867. 571. 372. 773. 3注: n n = ( CH3 ONa) ( 甲酸乙酯)乙酸乙酯自缩合需部分甲醇钠,中间体乙酰乙 酸乙酯钠盐和硫脲缩合也需碱性条件。过量的甲醇 钠有利于提高反应收率,但量过多,调节 pH 需大 量的酸,造成浪费和污染。2. 1. 3 硫脲用量对收率的影响 在其它实验条件 不变的情况下,考察了改变硫脲的用量对收率的影 响表 3 所示。表 3 硫脲的用量对收率
10、的影响用少量水溶解,之后缓慢滴加 0. 25 mol 30wt. % 的双n n0. 7 10. 8 10. 9 11. 0 11. 1 1氧水,反应温度保持在 50 。反应结束后将混合物收率 /%52. 364. 771. 371. 972. 1冷却至 20 ,用浓盐酸调至 pH !1,有晶体释出。过滤、水洗,即得白色结晶状粉末,收率 71. 3% 。纯度 99% 。m. p. 300 ( 文 献2 值 305 3193) 。1 HNM ( CDCl ,TMS) ( ppm) : 8. 546 ( d, 1H, = CH N) ; 7. 360 ( d,1H, = CH C) 。1. 2.
11、2 尿素路线 用尿素代替硫脲,其它实验条 件不变,发生上述反应。反应混合物为深红棕色清 液。冷却至 20 ,用浓盐酸调 pH,得到淡黄色清 液,只有微量片状白色沉淀生成。2 结果与讨论2. 1 硫脲合成尿嘧啶2. 1. 1 乙酸乙酯用量对收率的影响 在其它实验 条件不变的情况下,考察改变乙酸乙酯的用量对收 率的影响表 1 所示。表 1 乙酸乙酯的用量对收率的影响n n2. 0 12. 4 12. 6 12. 8 13. 0 1 收率 / % 43. 665. 271. 367. 151. 4 注: n n = ( 乙酸乙酯) ( 甲酸乙酯)甲醇 钠 较 难 将 弱 酸性的乙酸乙酯 ( pKa
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