第七章非甾体抗炎药.ppt
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1、第七章 非甾体抗炎药 郑州大学 李雯,要求: 1. 从分子水平上掌握解热镇痛药及非甾体抗炎药的作用机制。选择性环氧合酶-2抑制剂作用的特点。 2. 掌握阿司匹林、扑热息痛、吲哚美辛、布洛芬的结构、化学名称、性质及用途。 3. 熟悉羟布宗、甲芬那酸、萘普生、双氯芬酸钠、吡罗昔康的结构和用途。 4. 掌握布洛芬等常用药物的合成路线。,解热镇痛药常常具有抗炎作用,而非甾体抗炎药常伴有抗炎、镇痛和解热作用,因此,本章为解热镇痛药物和非甾体抗炎药物。但是,对于一个药物而言这三方面的作用并非完全平行的。如乙酰水杨酸、萘普生、布洛芬等均具有抗炎、镇痛和解热作用,但每种药物在这三方面的作用强度是各有不同的。,
2、第一节 非甾体抗炎药的作用机理,一、花生四烯酸的代谢途径与炎症,磷脂酶(Phospholipase A2,PLA2) 花生四烯酸(Arachidonic acid, AA 环氧合酶(Cyclooxygenase, COX)生成前列腺素(Prostaglandin, PG)和血栓素(Thromboxan A2, TXA2),前列腺素根据前列腺烷酸(Prostanoic acid)环戊烷上取代基的不同又可分为PGE2、PGI2、PGG2等类型 经脂氧酶(Lipoxygenase, LO)则产生白三烯(Leukotriene, LT)、脂氧素(Lipoxin)和羟基环氧素(Hepoxillin, H
3、X),白三烯又有LTA4,LTB4,LTE4,LTF4等不同类型。,二、非甾体抗炎药物作用机制 解热镇痛药和非甾体抗炎药是通过抑制花生四烯酸代谢,即抑制环氧合酶与脂氧酶活性,阻断前列腺素等炎症介质的合成,而显示出解热、镇痛、抗炎作用的。如乙酰水杨酸通过抑制环氧合酶而产生作用,而布洛芬通过抑制脂氧酶而发挥作用。 环氧合酶与脂氧酶催化的代谢产物存在着一定的平衡制约关系,单纯抑制其中一条途径将引起花生四烯酸进入其他代谢途径,从而造成炎症的进一步发展。乙酰水杨酸是环氧合酶的选择性抑制剂,会导致脂氧酶代谢活性增高,促进白三烯类物质的合成,从而增加血管通透性。目前,新的发展趋势是设计对这两种酶同时具有抑制
4、作用的双重抑制剂。,三、NSAID的副作用,上消化道出血(溃疡在15-30%) 肝毒性 肾毒性(慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史) 血液系统损害 过敏性损害 神经系统损害,胃肠道毒性,胃肠道出血 在美国,每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院 这些患者中的1215%会死亡 在发生严重的出血之前可以无症状 胃出血 每日服45g的阿司匹林会伴有每日38mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL) 可导致缺铁性贫血 是由于抑制PGE2的生成,并非由直接刺激造成,近年来,发展了一些优先抑制COX-2的抑制药,以降低或消除在治疗剂量下对胃、肾的副作用。,花
5、生四烯酸,前列腺素,环氧合酶 (COX),解热镇痛,胃肠损伤,COX-1 (生理性),COX-2 (病理性),阿司匹林 (乙酰水杨酸) COX 抑制剂,特异性 COX2 抑制剂诞生,万络(默沙东公司,1999),西乐葆(辉瑞公司,1998),万络事件,服用万络 18 个月后 心血管患病危险增加!,2004 年万络退市,解热镇痛,胃肠损伤,COX-1 (生理性),COX-2 (病理性),COX-2 生理性,COX-1 病理性,一场非甾体抗炎药的“风波”在全球“荡漾”开来,由万络波及到西乐葆,最后殃及整个非甾体抗炎药,其中有我们非常熟悉的扶他林、布洛芬、萘普生等。,西乐葆(塞来昔布)、万络(罗非昔
6、布)和Bextra(伐地昔布)这3种COX2抑制剂都有增加心血管不良事件的风险。,近期辉瑞公司治疗关节炎药品西乐葆对心血管安全性问题引起社会关泛关注。日前,中国医学会风湿学分会致信服用西乐葆的患者,提醒用药的注意事项,并就西乐葆安全性问题进一步作出说明,指出目前对于西乐葆的心血管安全性问题,不同研究的结论并不一致,患者不必过度惊惶。,第二节 解热镇痛药物,乙酰苯胺类药物(Acetoacetanilides) 1. 乙酰苯胺类药物研究进展 苯胺具有一定的解热镇痛作用,但对中枢神经系统毒性较大,并能严重破坏血红素,造成组织缺氧,故不能药用。1886年,发现乙酰苯胺具有较强的解热镇痛作用,曾一度用于
7、临床,称为退热冰。它在体内容易水解生成苯胺,故毒性仍很大,可导致出现高铁血红蛋白和黄疸,现在临床上已不使用。,在研究苯胺和乙酰苯胺的体内代谢过程时,发现两者均被氧化生成毒性较低的对氨基酚,再与葡萄糖醛酸或硫酸结合排出体外。对氨基酚具有解热镇痛作用,但毒性仍较大。 将对氨基酚的羟基醚化、氨基乙酰化后发现其解热镇痛作用增强而毒性降低,得到对乙酰氨基醚(非那西丁),曾广泛用于临床,由于肾毒性大也已停用。 将对氨基酚的氨基乙酰化得到对乙酰氨基酚(扑热息痛),解热镇痛作用良好,毒性及副作用较对氨基酚低,现在仍是临床上常用的解热镇痛药。,对乙酰氨基醚 对乙酰氨基酚,2. 对乙酰氨基酚合成 方法有许多,但核
8、心是制备对氨基酚。最早的合成路线是以苯酚硝化得对硝基酚,再经铁粉盐酸还原生成对氨基酚,最后用冰醋酸乙酰化而得到。,后来又有报道,直接以硝基苯为原料,氢化还原,在酸性条件下转位得到中间体对氨基酚。此路线收率较高,可达90%左右,且成本低。,20世纪90年代,又将此路线进行改进,以苯酚为原料,经乙酰化,Freis重排,肟化后进行Beckmann重排后得到乙酰氨基酚,其构思巧妙,方法独特。,对氨基酚是制备过程中的中间体,也是储存过程中的水解产物。由于对氨基酚毒性较大,药典规定检查其含量。检查原理是对氨基酚为芳香伯胺,与亚硝基铁氰化钠在碱性条件下生成蓝色配位化合物。,3. 对乙酰氨基酚代谢 乙酰氨基酚
9、在体内代谢时5575%与葡萄糖醛酸结合,2024%与硫酸结合,少量生成有害肝细胞的N-羟基乙酰氨基酚,进一步转化生成毒性代谢物N-乙酰亚胺醌,再与N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、肝蛋白再对乙酰氨基酚的3-位结合生成相应的结合物,最后经肾脏排泄。乙酰基亚胺醌具有毒性,其另一产物与肝蛋白结合,可引起肝脏坏死和肾衰竭。,第三节 非甾体消炎药物,一、非选择性的非甾体抗炎药 1、水杨酸类药物 (1)水杨酸类药物研究进展 1838年,从柳树皮中分离得到邻羟基苯甲酸(水杨酸), 1875年,发现水杨酸钠具有解热镇痛和抗风湿作用而应用于临床。 于1898年由德国Bayer药厂开发出乙酰水杨酸(阿斯匹林),其解热镇
10、痛作用比水杨酸钠强,且副作用较低。由于乙酰水杨酸结构中有游离的羧基,口服用药对胃粘膜有刺激性,严重时会引起胃出血,因而,对水杨酸分子中的活性功能基和邻位酚羟基进行结构修饰,将其转变为盐、酰胺、酯。在临床上应用的有贝诺酯、二氟尼柳等。,水杨酸(Salicylic acid) 阿斯匹林,贝诺酯 二氟尼柳,aspirin小剂量时可抑制血小板中血栓素TXA2的合成,具备预防血栓形成的作用,大大拓宽了它的应用前景。经过一个多世纪,仍然没有其它药可以取代其位置。但大剂量口服时,引起胃肠刺激,甚至胃出血,主要是游离羧基的作用。,当人们发现aspirin在体内代谢成水杨酸后,又回过头来研究水杨酸的各种盐类,酯
11、类和酰胺类。如阿司匹林铝 , 赖氨匹林(Lysine acetylsalicylate), 贝诺酯(Benorilate)等。,结构改造的另一方面是水杨酸的衍生物比如二氟尼柳(Diflunisal)。二氟尼柳1975年由Merck研制。作用为阿司匹林的4倍,作用时间长(8-12h), 刺激性小,已收入多国药典。,阿司匹林的合成,(2)阿斯匹林的合成 以水杨酸为原料,在硫酸催化下经醋酸乙酰化而得。,(3) 阿斯匹林的代谢,2、吡唑酮类药物(Pyrazolones) 吡唑酮类解热镇痛药有5-吡唑酮和3,5-吡唑二酮两种结构类型。,发现-安替比林,1884年合成安替比林(Antipyrine) 研究
12、奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物,发现-氨基比林,在Antipyrine分子中引入二甲氨基 受吗啡结构中有甲氨基的启发 解热镇痛作用比Antipyrine优 但作用稍慢,发现-淘汰氨基比林,曾广泛用于临床 镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似 Antipyrine和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等 各国相继淘汰,发现-安乃近,在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠,得到安乃近 主要用于解热 毒性较低,但仍可引起粒细胞缺乏症 水溶性大,可以制成注射剂,发现-保泰松,1946年合成具有3,5-吡唑烷二酮结构的
13、保泰松 作用类似Aminophenazone 解热镇痛作用较弱,而抗炎作用较强 临床上用于类风湿性关节、痛风,毒副作用较大 胃肠道副作用及过敏反应 对肝脏及血象有不良的影响,发现羟布宗,1961年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗 具有消炎抗风湿作用 毒性低,副作用小,发现小结,理化性质,1, 酸性 2, 鉴别,酸性,3,5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系 二羰基增强4-位的氢原子酸性 易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液,鉴别,酸水解后重排,呈芳伯胺反应,构效关系,代谢,3、芬那酸类药物( Fenamic acids),甲芬那酸,Mefenamic Acid,结构与
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