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1、抗恶性肿瘤药合理应用,广州医学院 药理学教研室 Department of Pharmacology Guangzhou Medical College,张根水,概 述,恶性肿瘤:常见病,多发病。 病因、发病机制、临床表现尚未阐明。 防治效果不理想,以综合治疗为主。 抗肿瘤药对绒毛膜上皮癌、急性淋巴细胞白血病、睾丸肿瘤和恶性淋巴瘤等已取得较高疗效。,抗恶性肿瘤药作用部位示意图:,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,RNA,蛋白质,酶等,微管,6-巯嘌呤,5-FU,甲氨蝶呤,阿糖胞苷,博来霉素,烷化剂,顺铂,丝裂霉素,长春新碱,三尖杉酯碱 L-门冬酰胺酶,放线菌素D,柔红霉素,依托泊
2、,安吖啶,作用机制及分类,影响核酸(DNA、RNA)生物合成的药物(抗代谢药) (1)阻止二氢叶酸还原酶 甲氨蝶呤 (2)阻止嘧啶核苷酸形成 5-FU (3)阻止嘌呤核苷酸形成 巯嘌呤 (4)阻止核苷酸还原酶 羟基脲 (5)阻止DNA多聚酶 阿糖胞苷 直接破坏DNA结构和功能:烷化剂、博来霉素、丝裂霉素,作用机制及分类,干扰转录过程,阻止RNA合成:放线菌素D、柔红霉素 影响蛋白质合成 (1)影响纺锤丝形成和功能 紫杉醇 (2)干扰核蛋白体功能 三尖杉酯碱 (3)干扰氨基酸供应 L门冬酰胺酶 影响激素平衡:肾上腺皮质激素等,细胞增殖周期动力学,药物按对细胞周期作用不同,分二类 周期非特异性药:
3、主要杀灭增殖各期细胞 烷化剂(氮芥) 抗癌抗生素(丝裂霉素) 周期特异性药:仅杀灭某一期增殖细胞 S期甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷 M期长春碱类 G2期和M期紫杉醇,细胞增殖周期及药物作用示意图,周期非特异性药物,非增殖细胞群 肿瘤复发根源 对药物不敏感,G2,M,G1,无增殖能力细胞,死亡,静止期G0,S,增殖细胞群 使肿瘤增大 对药物敏感,周期特异性药物,烷化剂 抗癌 抗生素,抗代谢药,长春新碱类,抗肿瘤药不良反应,胃肠道反应:消化道上皮细胞增殖较快。 骨髓抑制:敏感性决定于血细胞半衰期长短。 脱发:毛囊增殖活跃。 过敏反应:多肽类或蛋白质类。 局部刺激性。,共有不良反应,抗肿瘤药不良反应,
4、神经系统:长春新碱 肺部毒性:甲氨喋呤、博来霉素 心脏毒性:蒽环类抗生素 肝毒性:鬼臼毒素类 泌尿系统毒性:环磷酰胺 皮肤反应:博来霉素 眼部毒性:烷化剂、铂类、抗代谢药。,特殊不良反应,第一节干扰核酸生物合成药物,抗代谢药 化学结构与叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似。 主要作用于S期细胞,甲氨喋呤methotrexate MTX,机制:二氢叶酸还原酶抑制剂,使四氢叶酸不足,脱氧胸苷酸(dTMP)合成障碍,DNA合成受阻。抑制肿瘤细胞增殖。 应用:主要用于急性白血病。,氟尿嘧啶fluorouracil 5-FU,机制:胸苷酸合成酶抑制剂,阻止脱氧尿苷酸(dUMP)变成脱氧胸苷酸(dTMP),使DNA
5、合成受阻。或在体内转换成5-氟尿嘧啶核苷,以伪代谢物掺入RNA中,阻碍RNA和蛋白质合成。,应用:消化道癌,乳腺癌等。,尿嘧啶,氟尿嘧啶,巯嘌呤mercaptopurine 6-MP,机制:嘌呤核苷酸合成抑制剂,在体内转变为硫化肌苷酸,竞争性抑制肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢。 应用:儿童急性淋巴白血病等。,腺嘌呤,巯嘌呤,羟基脲hydroxyurea HU,机制:核苷酸还原酶抑制剂,阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸,从而抑制DNA合成,选择性作用S期。 应用:慢性粒细胞白血病和黑色素瘤。,羟基脲,阿糖胞苷cytarabine Ara-C,机制:DNA多聚酶抑制剂,阻止DNA合成,也可掺入
6、DNA,干扰复制,此外还阻断胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸。 应用:急性粒细胞白血病或单核细胞白血病等。,胞嘧啶核苷,阿糖胞苷,第二节破坏DNA结构和功能药物,烷化剂alkylating agents: 抗生素类: 金属化合物: 喜树碱碱:,环磷酰胺cyclophosphamide CTX,机制:代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。非周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用。 应用:恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤等。,磷酰胺氮芥,环磷酰胺,烷化剂,塞替派thiotepa TEPA,机制:三乙烯硫代磷酰胺与细胞内DNA组成的碱基结合,抑制瘤细胞分裂。 特点与作用:刺激性小,对肿
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