医学遗传学肿瘤遗传学.ppt
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1、1,肿瘤遗传学,2,肿瘤(Tumor):指一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物。,肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体 细胞,故肿瘤属于体细胞遗传病。,种系突变 产生遗传性肿瘤 散发突变 产生散发性肿瘤,3,目前已发现的肿瘤几乎涉及了 所有类型的细胞、组织及器官系统,4,肿瘤基因组计划,2008年6月国际癌症基因组计划成立。 由加拿大、美国、英国、中国、澳大利亚、西班牙、法国、德国、印度、日本、意大利等多个国家合作,希望在2020年以前找出所有困扰人类的致癌基因元凶。 2009年12月,桑格研究所在自然杂志上刊文宣布,他们率先在世界上破译了肺癌、皮肤癌和乳腺癌的全部基因密码,并绘制出相应的肿
2、瘤基因图谱。 浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所对结直肠癌研究已经取得了初步的数据。,5,数目异常 结构异常,第一节 染色体异常与肿瘤,染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征细胞内染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因 Boveri 1914,6,第一节 染色体异常与肿瘤,一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异,单克隆起源,主导克隆 干系(stem line) 众数 非主导克隆 旁系(side line),单克隆起源多克隆性,7,第一节 染色体异常与肿瘤,一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异,8,第一节 染色体异常与肿瘤,一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异,肿瘤细胞大多为非整倍体,有超二倍体、亚二倍体、亚
3、三倍体、亚四倍体等 特点: 实体瘤:三倍体左右 癌性积水:数目变化较大,常超过四倍体,9,肿瘤细胞中染色体数目异常,一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异,10,肿瘤细胞中染色体结构异常,一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异,11,标记染色体(marker chromosome ):染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体经常出现于某一种肿瘤细胞中。,特异性标记染色体:在某种肿瘤或某类肿瘤中恒定出现,具有特定形态的结构异常染色体,对该肿瘤具有代表性。,一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异,12,marker chromosome,1960年 CML患者骨髓和外周血淋巴细胞中,发现一个很小的近端着丝粒染色
4、体,小于G组染色体,被称为Ph染色体。,二、标记性染色体的发现及意义,13,意 义: 鉴别诊断依据 早期诊断依据 预后判断依据,Ph染色体,t(9;22)(9pter9q34:22q1122qter;22pter22q11:9q349qter),14,14q染色体,t(8;14)(q24;q32),见于90的Burkitt淋巴瘤(非洲儿童恶性淋巴瘤),15,其他标记染色体,16,一、癌基因的发现与识别,1910年Rous 发现鸡肉瘤病毒(RSV-RNA反转录病毒) 1969年,Huebner14)(q24;q32) 8q24上的C-myc基因受14q32的免疫球蛋白重链的调控因子控制, 使C-
5、myc基因激活,细胞异常增殖,30,基因融合 慢粒白血病(CML)t(9;22)(q34;q11),BCR/ABL融合蛋白可使骨髓肿瘤细胞克隆增多。,31,细胞癌基因的激活机制,突变 基因扩增 染色体重排: a. 基因激活 b.基因融合,32,第三节 肿瘤抑制基因,肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene,TSG) 能够抑制肿瘤发生的基因称为肿瘤抑制基因。是一类存在于正常细胞中的、与原癌基因共同调控细胞生长和分化的基因,也称为抗癌基因(anti-oncogene)和隐性癌基因(recessive oncogene)。,33,一、 肿瘤抑制基因的发现,1、细胞融合实验,Harri
6、s(1969),四倍体杂种细胞无恶性表型 传代过程中,随正常染色体的逐 渐丢失,杂种细胞的恶性表型逐 步恢复 推测正常细胞中可能存在另一种 抑制肿瘤发生的基因肿瘤抑制基因,34,正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因,具有抑制肿瘤细胞增殖作用。,与原癌基因区别: 原癌基因是显性基因,一个等位基因突变(激活)即可显示致癌效应; 肿瘤抑制基因的突变,则是隐性的。一个肿瘤抑制等位基因发生突变(失活),不会发生致癌效应。即只有当其一对基因突变形成隐性纯合才丧失功能,失去抑制肿瘤发生的作用,故亦称隐性癌基因。,肿瘤抑制基因,35,36,第一个被克隆的肿瘤抑制基因(TSG)-RB,1983年 Ca
7、vanee用13q12-q14片段为探针,经杂交实验 确证在此区域存在一个4.7kb的基因。 1986年 Friend 首先分离一 cDNA克隆; Lee WH进行了RB基因测序。 1988年 Su Huang HJ用反转录酶为载体将RB导入RB细胞 系,基因表达并抑制肿瘤特征,证实RB是一个 TSG。,37,1、TP53(tumor protein p53 )基因,基因定位于17p13.1,长20kb,11个外显子,编码393个氨基酸、53kD蛋白 。 与目前已知的任何一种肿瘤抑制基因和癌基因相比,TP53基因在50%左右的人类恶性肿瘤中存在变异,占第一位。 P53蛋白作为转录因子,参与细胞
8、周期调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等。,二、部分重要的肿瘤抑制基因,38,P53与细胞周期调控,39,P53失活机制,1、p53基因自身突变,使p53丧失与DNA结合; 2、MDM2癌基因的负调节; 3、p53蛋白与癌蛋白之间的相互作用。,40,二、部分重要的肿瘤抑制基因,2、视网膜母细胞瘤基因(RB),定位于人13q14.1,200kb长 含有27个外显子、2个较大的内含子 mRNA全长4.7kb,编码105kD蛋白,928个氨基酸, 是一与DNA结合的磷酸化蛋白质 脱磷酸化或低磷酸化的Rb蛋白对于细胞从G1期进 入S期有抑制作用,41,RB与细胞周期,G1,S,G2,M,RB,E2F
9、,Cyclin/cdk,E2F,磷酸化,P16、P21、P27等,b及其产物在 细胞周期的G1期 发挥调控,40%的癌症发生Rb的突变或缺失,RB蛋白质是细胞周期G1/S期的因子,起DNA复制阻断的作用,它能与失活的转录因子E2F结合,防止DNA复制。Rb的突变使其蛋白质失活,E2F被释放,诱导DNA不断复制,使细胞无休止地分裂。,42,3、其他肿瘤抑制基因,WT1 11p13 Wilms瘤 MST1 (p16) 9p21 恶性黑色素瘤,肺癌、胰腺癌、 (CDKN2A) 膀胱癌、头颈部肿瘤、白血病 MST2 (p15) 9p21 儿童急性淋巴母细胞性白血病、 (CDKN2B) 非小细胞性肺癌
10、NF1 17q11.2 神经纤维瘤 CDKN1A(P21) 6p21.1 多种肿瘤 CDKN1B(P27) 12p13 多种肿瘤 BRCA1基因 17q21 乳腺癌 DCC基因 18q21.2 结直肠癌 APC 5q21 结直肠癌 Nm23基因 17q21.3 肿瘤转移抑制基因,43,1、视网膜母细胞瘤(AD MIM 180200),第四节 遗传型恶性肿瘤,一、常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征,起源:儿童期(多在4岁以前)发病的一种眼内的恶性肿 瘤,发生率约1/210001/10000 临床表现: 早期为眼底灰白色肿块,多无自觉症状,以后肿瘤长入 玻璃体,使瞳孔呈黄色光反射时,才容易被发现,称
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