大鼠继发性脑室出血损伤机制及辛伐他汀干预研究.docx
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1、大鼠继发性脑室出血损伤机制及辛伐他汀干预研究脑室出血 (intraventricular hemorrhage,IVH) 是指脑室系统周围或脑室内 出血, 常继发于物理性脑创伤、高血压脑出血和动脉瘤破裂蛛网膜下腔出血等疾 病。IVH是脑出血(intracerebral hemorrhage,ICH)患者的最常见同时也是最严 重并发症之一 , 与 ICH 患者高死亡率和高致残率密切相关 , 严重危害着公众健康。既往研究报道,约40%勺成人自发性ICH患者会合并IVH的出现,这局部病人 罹患脑积水的几率高达 51%-89%。新近临床研究已经证实 ,IVH 及其诱发的继发性 脑积水是导致ICH患者预
2、后的两项独立危险因素,因此,如何缓解IVH后脑积水已 经逐渐成为 ICH 救治的重要干预靶点。然而,既往IVH动物模型仅仅展示出了原发性IVH的特点,而临床IVH绝大多 数为继发性 , 尤其是继发于脑出血破入脑室形成脑室积血。一些回忆性临床分析 提示, 继发性 IVH 出现远期分流依赖的脑积水的几率要明显高于原发性 IVH, 但这 一临床现象尚未得到证实。基于此,课题组在国际上首次建立了继发性IVH(脑出血破入脑室)大鼠模型,并对模型的可靠性、稳定性和可重复性进行了评价 ; 此外, 我们还比拟了继发性 IVH 大鼠模型和原发性 IVH 大鼠模型脑损伤和脑积水发生情况 , 进一步验证上述 临床现
3、象。越来越多的研究证据指出血液的分解代谢产物 - 铁离子可能是导致出 血后脑积水和脑损伤的关键因素。据此我们推测 :ICH 破入脑室会引起脑 - 脑脊液屏障结构完整性破坏 , 脑实质 内的血肿可能成为持续的铁离子来源 , 通过屏障缺口不断的浸入到脑室系统 , 造 成脑实质和脑脊液铁离子蓄积 , 最终加重脑积水和脑损伤。他汀类药物 , 即 3- 羟 基-3- 甲基戊二酸辅酶 A(3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A,HMG-Co A) 复原酶抑制剂 , 是广泛使用的降脂药物 , 临床上主要用于心脑血管疾病的一级和 二级预防。大量研究报道 , 他汀类药物除了具
4、有较好的降低胆固醇的成效 , 还发挥了保护BBB免疫调节、抗氧化和促血管再生等多种中枢神经保护多效性。近年来 , 几项大型回忆性队列研究结果显示:他汀类药物的使用能够有效地减少ICH患者 死亡率,改善远期预后 ,可能具有良好的临床应用前景。然而, 国际上尚无权威的随机、对照临床试验验证上述成效 , 尤其是在 ICH 合并 IVH 的患者中。辛伐他汀作为一种发酵来源的天然他汀类药物 , 具有高度的 亲脂性和血脑屏障透过性。新近研究提示辛伐他汀可能有促进血肿吸收的成效。但相关的机制不清 , 辛 伐他汀对继发性 IVH 的潜在治疗效果有待进一步的观察。因此,基于上述发现,我们推测:辛伐他汀有望通过加
5、速脑内血肿去除缓解继 发性 IVH 后脑损伤。综上 , 本研究主要从以下三局部实验内容进行展开 : 首先, 建 立并评估继发性IVH大鼠模型的稳定性、可靠性和可重复性。其次, 将原发性 IVH 大鼠模型与继发性 IVH 大鼠模型进行比拟 , 观察继发性IVH 是否会出现更为严重的脑损伤和脑积水 , 以验证上述临床观点 ; 同时进一步探讨脑内血肿在继发性IVH后脑积水发生开展中的作用。最后,验证早期系统性 辛伐他汀治疗能否加速脑内血肿去除缓解继发性 IVH后脑积水,改善神经功能障 碍。一、大鼠继发性脑室出血新模型的建立和评估目的自发性脑出血合并脑室出 血是一种严重的临床疾病 ,但缺乏相应的研究。
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