蛋白激酶Stk38在抗病毒固有免疫反应中的作用机制研究.docx
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1、蛋白激酶 Stk38 在抗病毒固有免疫反响中的作用机制研究固有免疫 (innate immunity) 又称天然免疫 (natural immunity), 是机体本身 具有的抵抗外来病原体入侵的防御能力。 固有免疫应答由模式识别受体 (Pattern recognition receptors,PRRs) 对病原体中的相对保守成分的识别而启动。这些病原体中相对保守的成分被称为病原相关分子模式 (Pathogen associated molecular Patterns,PAMPs), 在病原体生存或致病过程中所必须。 模式识别受体识别相应的配体之后 , 能够通过激活下游的信号分子 ,经一系
2、列信 号转导过程,引起炎症细胞因子和I型干扰素等免疫介质的分泌,促进机体进行 免疫应答反响。对病毒成分的识别和应答是固有免疫反响的重要组成局部。 对病毒核酸成分 的识别主要通过TLRs RLRs和病毒双链DNA识别分子进行。TLRs是一类膜受体家族,其中TLR3 TLR7和 TLR8存在于细胞内体膜上,可 以识别内体中的病毒成分。病毒被吞噬之后 , 其核酸成分就会暴露在吞噬细胞的 内体中,与相应配体结合后TLRs能够分别通过接头蛋白TRIF或MyD88经下游信 号转导分子,活化IRF3、IRF7和NF- k B,促进I型干扰素和炎症细胞因子的分泌。RLRs主要负责对胞浆中病毒RNA成分的识别,
3、包括RIG-I和MDA-5两种受体。 病毒感染细胞后核酸成分进入胞浆,被RLRs识别。RLRs完成识别后活化,并招募接头分子MAVS进一步激活下游的信号通路, 磷酸化IRF3、IRF7和NF- k B,诱导I型干扰素和炎症细胞因子产生。已发现的 病毒双链DNA识别分子众多,主要通过接头蛋白STING激活下游的信号通路,磷酸 化IRF3、IRF7和NF- k B,诱导I型干扰素和炎症细胞因子产生。细胞分泌的I型干扰素可以通过自分泌或旁分泌的方式与细胞膜上的I型干扰素受体结合 , 活化与之偶联的酪氨酸蛋白激酶 Jak1(Janus kinase 1) 和Tyk2(tyrosine kinase 2
4、),经Jak-STAT信号通路,激活下游大量干扰素诱导基因 (IFN-stimulated genes,ISGs) 的转录。从而增强机体抗病毒能力 , 同时还可以再 作用于模式识别信号通路,进一步促进I型干扰素的产生,通过正反响作用使细 胞短时间产生足量I型干扰素。而其中STAT1分子在该通路的活化中有重要作用。除受到上游干扰素信号的 激活外,STAT1还可以在RIG-I活化后,经MAVSE依赖的信号直接磷酸化激活,发 挥作用。由以上I型干扰素分泌的信号网络的复杂性可以看出,对I型干扰素分泌的调控也是一个十分复杂的体系。I型干扰素分泌的调控机制一直是固有免疫领域 研究的热点问题 ,对其深入研究
5、也有利于我们更好地了解抗病毒固有免疫应答机 制, 并寻找感染性疾病的潜在治疗策略。丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶 38(Serine/threoninekinase38,Stk38),是 NDRS白激酶家族的成员。其作为一种新型的 Hippo信号通路蛋白激酶,在细胞生命活 动中有广泛的生物学功能。我们通过前期研究发现,Stk38分子可以促进Smurf1介导的MEKK2勺泛素化 降解,负向调控TLR9介导的炎症反响,参与固有免疫应答。但其在抗病毒固有免 疫领域是否有调控作用尚未见报道。本研究通过以下三个局部的内容 , 对以 Stk38 为代表的 Hippo 信号通路分子 在抗病毒固有免疫应答中的调控
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