代谢性药物-药物相互作用与用药安全.docx
《代谢性药物-药物相互作用与用药安全.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《代谢性药物-药物相互作用与用药安全.docx(6页珍藏版)》请在三一文库上搜索。
1、代谢性药物-药物相互作用与用药安全刘彦卿,洪燕君,曾苏(浙江大学药物分析与药物代谢研究室,杭州310058)人类在同疾病作斗争过程中,新药品种日益增多,用途错综复杂。患者接受治疗时,常 常联合应用两种或两种以上的药物,难免会产生药物相互作用。药物相互作用从机理上主要分理化相互作用、药动学相互作用和药效学相互作用。药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄四个阶段。其中代谢性药物-药物相互作用(Metabolism-Based drug-druginteractions , DDIs)发生率最高,约占药动学相互作用的40%。代谢性药物相互作用是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时,在代谢
2、环节产生作用的干扰,结果使疗效增强甚至产生毒副作用,或疗效减弱甚至治疗失败。1代谢性药物相互作用的研究背景由于代谢是大多数药动学的重要环节,因此,代谢性 DDIs具有重要的临床意义,受到 的关注度越来越高。从 1995年到现在,关于代谢性 DDIs引起药理或毒理效应变化的临床 案例报道增加了 10倍以上。过去在新药开发过程中,关于相互作用的研究通常被安排在临床试验阶段,致使很多问题不能及早发现和处理, 对人类健康和开发商的经济都造成了重大损失。例如,在19801998年的近20年里,由于陆续发生严重不良反应,FDA先后将其批准问世的 13种新药从市场上撤出,其中有 5种药物与CYP450介导的
3、代谢性 DDIs相关,如表1所示。近年来,制药 工业和管理部门转变开发战略,在新药开发阶段即进行药物相互作用的研究,避免了许多不必要的损失。表1 1980 -1998年间由于发生严重代谢性药物相互作用而从美国撤市的案例特非那丁1985 1998CYP3A4底物合用CYP3A4抑制剂能显著地抑制其代谢,引起阿司咪坐1988 1999母药血药浓度增高,使潜在的Q-T间期延长、尖端扭西沙必利1993 2000转样心律失常发生风险剧增。米贝拉地尔1997 1998CYP3A4强抑半衰期长,与二氢此嚏类钙拮抗剂合用可发生死制剂亡、心源性休克、心肌梗死等严重不良反应。西立伐他汀1997 2001CYP3A
4、4 和代谢性相互作用是不良反应增加的主要机制之CYP2C8的底物一。合用吉非罗齐后,吉非罗齐及其葡糖醛酸昔代谢物可强烈抑制西立伐他汀经 CYP2C8代谢,导致母体药物血药浓度和横纹肌溶解症的风险剧增。2代谢性药物相互作用的机理与临床效应许多代谢途径都可被联用的药物抑制或诱导。与代谢性DDIs相关的药物代谢酶主要有CYP450酶系、黄喋吟氧化酶等I相代谢酶和葡糖醛酰转移酶等II相代谢酶。据目前的统计,临床上90%以上的代谢性药物相互作用都是由CYP450酶活性的改变引起的。从机制上来说,代谢性DDIs可分为酶抑制作用和酶诱导作用。2.1酶抑制引起的药物相互作用:在抑制剂的作用下,酶的代谢活性降低
5、,使得底物代谢变慢,血药浓度上升,并开始在体内蓄积。大多数情况下,导致靶药物药理活性增强,甚至发 生毒副作用。当一个药物仅仅只有一条代谢途径时,在常规剂量下并用其他 CYP450抑制剂就会使原药的血药浓度大幅度提高。如果该药的治疗指数狭窄,往往就会发生毒副作用。如美托洛尔仅由CYP2D6代谢,而帕罗西汀是 CYP2D6的抑制剂,二者合用后,美托洛尔的血药浓度 明显提高。一名服用帕罗西汀治疗抑郁症的患者在合用50mg/日的美托洛尔缓释片后,发生心动过缓而被送入急救中心。当一个药物以前药形式进入体内,需要经过代谢酶活化以后才能发生药理活性。那么相应酶的抑制将会使活性代谢物的血药浓度降低,疗效降低。
6、例如,氯毗格雷本身是一种没有活性的前体药物,需要在肝脏经CYP3A4转化为有活性代谢物发挥抗血小板效应。当患者同时服用CYP3A4竞争性抑制剂阿托伐他汀时,氯毗格雷的抑制血小板聚集活性会显著降 低。对于某些生物利用度低的药物,与CYP450抑制剂合用能够提高临床疗效。蛋白酶抑制 剂利托拉韦是 CYP3A4的强抑制剂,当与生物利用度低的洛匹拉韦合用时,能显著提高后 者的血药浓度,达到更好的抗HIV感染疗效。2.2酶诱导引起的药物相互作用 :诱导剂通过增加酶的合成量来提高CYP450的代谢活性,使底物代谢加快,原药的血药浓度降低。例如烟草烟雾中的多环芳烧PAH是肝脏中CYP1A2的诱导剂,咖啡因主
7、要由CYP1A2代谢消除,研究发现,吸烟者体内咖啡因的消除率比正常提高56%以上8,同等给药剂量下,吸烟者体内咖啡因的平均血药浓度只有正常的一半。多数情况下,CYP450的诱导会使目标药物的血药浓度降低,药理活性减弱,例如,泰 利霉素与CYP3A4的诱导剂利福平合用后,血药浓度显著降低,引起抗菌治疗失败。当药物以前药形式进入体内,需要经过代谢酶活化以后才能发生药理活性,那么相应酶的诱导将会使活性代谢物的血药浓度升高,提高疗效或者甚至产生毒副作用。例如,白血病人进行干细胞移植手术之前,需要连续高剂量使用免疫抑制剂环磷酰胺(CPA)进行自身的骨髓清除。CPA主要经肝脏CYP2B6代谢为活性代谢物4
8、-OH CPA , 4-OH CPA透过细胞膜以 后,分解为DNA烷化剂磷酰胺氮芥发挥细胞毒性。临床发现,由于CPA的代谢自诱导作用,病人反复使用CPA后,体内活性4-OH CPA大量累积,引发肝毒性甚至致死。3代谢性药物相互作用的研究设计FDA认为,应在新药开发过程中明确该药物的代谢情况,同时探讨其潜在的药物一药 物相互作用,用于评价药物的安全性和有效性,并于1997年发布了这方面的工业指南,提供了研究体外药物代谢和药物相互作用的一些建议。2006年FDA出台了关于药物相互作用研究的指南的草案,用以指导新药开发过程中药物相互作用的研究。3.1 一般研究策略: 代谢性DDIs研究的目的是判定药
9、物相互作用是否严重到需要对药物本 身或合用药物的剂量进行调整或进行治疗监测。对于一个浓度可能达到毒性水平的药物来 说,如能了解在相互作用药物存在情况下如何调整剂量,或知道如何避免发生药物相互作用,仍有可能允许上市。代谢性DDIs研究应考察试验药是否会显著影响已上市药物(有可能合并使用)的代谢 性消除,反之,已上市药物是否会显著影响试验药的代谢性消除。即使药物本身基本没有代谢,它对合用药物的代谢也能产生重要的影响。因此,对于非代谢性消除的试验药也应进行代谢性药物一药物相互作用的研究。代谢性DDIs的试验设计,首先从体外研究开始,再到人体内研究,并在恰当的时候应用 特定的试验方法。早期体外研究应考
10、察一个药物主要通过排泄还是代谢来清除,然后再确定其主要代谢途径。很多情况下,体外试验和早期临床试验中出现的阴性结果,可以避免不必要的后期临床研究。但是早期试验中一旦发现潜在的药物-药物相互作用,就需要根据前期体内外研究结果进行更大规模的临床研究,考察药物的安全性和有效性。3.2体外试验设计:合理的体外试验作为常用的筛选方法可用以排除某一代谢途径及由此代 谢途径引起药物-药物相互作用可能产生的危害性,从而避免不必要的体内试验。3.2.1代谢途径及代谢酶的鉴定:进行体外代谢途径鉴定试验的目的是确定代谢产物的数目和种类,考察是否有几条代谢途径同时进行或相继进行,以判断是否需要进一步鉴定参与此药代谢的
11、酶。若体内数据显示 CYP代谢消除占药物总消除的 25%以上,贝U有必要进行体外 CYP酶 的鉴定。鉴定 CYP代谢酶的方法有三种:特异性化合物或抗体作为酶抑制剂;单一的 人重组酶;或者具有 CYP酶活性的人肝微粒体(来源于某个体的肝)。FDA建议至少采用其中的两种方法进行研究。3.2.3酶抑制能力的评价:在确定药物是否会抑制某一特定CYP酶的体外试验中,可将药物与CYP酶的探针底物共孵育。评价试验药的酶抑制能力时,可以根据 Lineweaver-Burk曲线判断抑制剂的抑制机制。 对于可逆性抑制剂,当抑制剂在酶活性位点的浓度I接近或超过 Ki值时,就会产生明显的抑制作用。一般通过体外试验得到
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 代谢 药物 相互作用 用药 安全
链接地址:https://www.31doc.com/p-12913768.html