医学课件第五章外源化学物毒性作用的影响因素.ppt
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1、第五章 外源化学物毒性作用的 影响因素 鸯 里 蔡 树 捷 彰 现 塔 瑶 敌 轧 尸 倾 子 红 自 根 雅 崭 魔 侠 彪 休 冰 暇 浸 屹 棚 到 沽 陋 捎 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 1 影响毒性作用的因素 化学物因素; 机体因素; 环境条件; 化学物的联合作用。 脾 幌 琳 行 寸 埔 觅 规 煞 秤 贺 厩 丫 叼 靶 正 赴 眠 存 只 褥 榜 应 菌 彻 啤 苍 喳 鼠 虱 傈 内 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源
2、 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 2 第一节 化学物因素 拭 讹 徒 藏 莽 讨 煮 见 胜 晰 隆 腾 俊 观 隘 青 讼 凳 麓 感 虹 碾 尹 痈 坠 松 解 侈 烧 铃 彩 强 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 3 化 学 结 构 理 化 特 性 毒 物 的 剂 型 不 纯 物 含 量 毒 物 的 生物学活性 进入机体的途径 峙 退 崭 移 捡 描 重 酝 躯 哇 朗 挞 卡 骤 籍 富 拭 粹 谦 债 汾 氦 银 倚 怎 墟 遣 裳 输 柴 华 潮 第 五 章 外 源
3、 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 4 一、化学结构 研究意义 开发高效低毒的新化学物; 推测新化学物的毒作用机制; 预测新化学物的毒性效应; 预测新化学物的安全接触限量。 氓 油 万 檬 压 蹄 螟 腿 逮 儒 炉 烬 牢 霄 挝 领 恫 碱 城 沫 细 权 琢 朵 校 圈 旭 铱 条 埠 仓 肆 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 5 化合物的化学结构 化合物的理化性质化合物的化学活性 化合物的生物 活性 纱
4、池 枚 油 辟 领 夺 端 杆 讶 酵 送 拓 绑 抱 舀 弄 枯 压 扳 袄 烃 惋 浸 期 绅 恨 寻 嫩 姻 浮 咙 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 6 H H HH H H 麻醉作用 抑制造血机能 抑制造血不明显 麻醉作用增强 CH4 苯 (一)取代基的影响 棉 今 辕 油 漂 让 钻 送 慈 盎 井 蜕 尾 瀑 艾 苦 狂 衡 骚 剧 泞 协 焊 悄 渤 园 蔓 仿 增 充 腔 滤 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物
5、毒 性 作 用 的 影 响 因 素 7 H H HH H H NH3 麻醉作用 抑制造血机能 具有形成高铁血 红蛋白作用 矽 赚 讫 靴 哺 兔 节 堆 遣 蓬 付 溉 述 箱 踪 豆 琶 究 核 效 抉 吹 诡 奔 沃 等 洼 挂 椭 螺 脯 采 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 8 H H HH H H NO3 麻醉作用 抑制造血机能 硝基苯或卤代苯 具有肝毒性 辅 国 辈 莹 证 惹 挝 章 芜 邦 迎 苟 卧 屏 虞 乾 遍 倦 昌 钒 拎 崩 溯 角 并 帝 哭 骚 瑶 沸 梢 肪
6、第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 9 烷烃类 取代基愈多,毒性愈大 CH4 异 庚烷,正己烷 新己烷; 成环化合物毒性大于不成环化合物:环烷 烃的麻醉作用 开链烃 附 撂 住 迅 憋 中 兴 绍 臣 头 稀 仁 札 纂 执 浮 盛 仔 晰 蚂 瞥 携 支 覆 捍 蛆 窘 拇 恕 掐 啊 伙 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 19 (四)分子饱和度 碳原子数相同时,不饱和键增加, 其毒性亦增加。
7、 乙烷 1%的部分存在各自不同的等位 基因形式,它们的基因产物的结构和活性有 所不同。 二、个体间遗传学的差异 基因多态性 靛 距 戮 钨 渝 毅 皂 肝 逸 捷 甫 读 酞 挖 湿 他 刽 佳 剿 汪 狗 动 何 事 局 代 哺 熄 脾 置 前 针 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 44 相酶 1谷胱苷肽转移酶(GST) 2其它相酶 硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、 乙酰基转移酶(NAT) 代谢酶的多态性 相酶 1氧化代谢酶 (细胞色素P-450) 2酯酶 3. 环氧水化酶(epoxi
8、de hydrolase,EH) 深 稍 圭 赏 噪 午 六 脚 魁 溃 酪 泣 订 沿 乃 毖 恫 顽 敦 娶 午 腹 井 元 烟 朴 托 含 恨 慨 驭 痔 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 45 分析和确定200多种已知环境疾病易感性 基因的遗传序列多样性资料 建立基因多态性数据库; 明确基因多态性如何影响暴露于特定毒 物或致癌物的发病危险性或耐受性。 环境基因组计划 (Environmental genome Project,EGP) 蝉 茫 免 度 运 利 印 车 聊 躬 租 育 撤
9、 湛 媚 绩 寄 绰 拜 亦 泪 臂 杨 氛 甄 粘 疹 锌 跋 崭 物 找 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 46 推动有重要功能意义的环境应答基因的 多态性研究,确定它们引起环境暴露致 病危险性的差异; 推进基因-环境相互作用对疾病影响的 流行病学研究。 环境基因组计划的主要目的 悼 恃 藻 戈 闹 私 撕 岛 才 垮 莲 段 脐 窖 疼 载 窝 乱 愤 食 暖 寺 迪 社 具 纺 链 长 栋 窄 酷 掺 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外
10、源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 47 环境基因组计划研究的环境有关疾病 癌; 肺疾病; 神经退化疾病; 发育疾病; 出生缺陷, 生殖功能; 自体免疫疾病。 施 虐 馅 撑 统 坊 离 涧 蒂 鼎 劣 嫡 潦 劲 鸵 旭 踌 胎 滞 昼 旗 煞 办 饶 序 诅 泞 芦 正 吐 龚 食 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 48 环境基因组计划研究10类环境反应基因 DNA修复基因; 外源化学物代谢基因; 代谢基因; 信号转导基因; 受体基因 介质基因; 参与氧化过程的基因; 介导
11、营养因素的基因; 细胞周期控制基因; 细胞药物敏感基因 靠 岗 臣 催 汕 蜜 遇 袍 妖 否 牛 涧 截 袋 唾 梦 凳 意 渠 灰 慰 但 棚 袱 芦 暮 禹 事 篆 合 樊 豫 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 49 图5-1 环境反应基因 轧 盟 憋 憋 肃 车 拥 判 喀 能 扯 壤 舷 趟 屉 节 廓 敢 借 棕 斥 拼 趟 瞄 辱 喘 杉 粥 刊 收 粗 傣 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影
12、 响 因 素 50 机体所有大分子在其损伤后都会出现 相应的修复系统,其作用为将受损伤部位 除去,再将空出部分按原样合成一个新的 部分予以填补,使原有的结构和功能得以 恢复。这些过程是由于不同功能的酶参与 的。各种修复酶亦可能出现多态性,使修 复功能出现明显个体差异。 修复功能的个体差异 胃 歉 焚 鸽 九 哼 技 牵 跺 韦 酉 限 咱 眯 竿 炽 乡 矛 胚 苑 归 读 官 悬 猜 殖 鉴 坪 蛮 阶 淬 酋 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 51 蛋白质对于各种外源化学物包括毒物 的辨认
13、、结合有高度的特异性与敏感性, 结果会影响到外源化学物的生物活性。高 等生物体内还有一类重要蛋白质就是受体 蛋白,它是毒作用的靶分子,不同毒物作 用于不同的受体上。受体本身可产生变异 ,它在细胞表面上分布的数量在不同个体 、不同的生理状态下均可有差异。 受体与毒作用敏感性 辉 又 衔 眯 醒 汐 绞 揽 醒 琉 闽 礼 范 少 娇 匆 泛 测 潭 蹲 油 娟 堤 栅 拧 钨 烘 磕 担 恐 洋 断 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 52 机体的健康状况、免疫状态、年 龄、性别、营养状况、生活方
14、式等因 素对于毒作用的敏感性可以产生不同 程度的影响。 三、机体其他因素对毒性作 用易感性的影响 轿 嘘 阿 囤 掺 婆 势 壤 谤 饮 顺 转 笛 党 呈 男 沁 叶 赦 呜 刃 叉 妥 褒 爬 疟 坍 汞 你 氏 狱 能 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 53 遗传缺陷或遗传病的毒作用敏感性高 (一)健康状况 疾病的损害和某种化学物作用相同时,接 触化学物往往会加剧或加速毒作用的出现。 免疫状态过低或过高都可产生不良后果。 不利的环境条件或在动物中引起应激的刺 激可影响药物代谢和分布。 骏
15、 晓 排 丝 饭 景 捶 驹 漠 疏 钥 鲜 零 网 惫 誊 兹 锯 息 怜 纱 咨 夕 惫 姜 揍 艰 庭 郝 骑 书 圾 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 54 新生儿和老人胃酸分泌较少,因此可改 变某些化学物的吸收; 肠的运动性也可受年龄影响而改变化学 物的吸收位置; 婴儿肠管菌丛缺乏可影响化学物吸收前 的转化; (二)年龄 1生物转运的差异 佩 丰 余 挝 讼 粹 嚼 誓 送 蛆 糊 挤 探 辽 纶 尿 乍 驭 恿 窟 叫 鳖 嗓 迢 瞬 恫 妨 收 砾 种 箍 暴 第 五 章 外 源
16、 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 55 婴儿血浆pH降低也将会影响某些化学物与 蛋白质结合、分布和排泄 新生儿血-脑脊液屏障不健全,通透性高, 易产生神经毒性。 婴儿和老人血浆蛋白质和血浆清蛋白水 平都较低,可能减少与化学物的结合,增 加游离化学物的浓度。 婴儿和老人肾小球的滤过作用和肾小管 分泌都较低,减弱化学物清除,延长接触 时间,导致蓄积毒性增加。 追 魏 临 美 厨 情 窒 揉 怯 凸 戮 俗 览 声 卷 立 蛮 心 菏 茅 祟 掣 昔 萨 郊 邹 情 舌 撇 要 终 只 第 五 章 外 源 化 学 物
17、 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 56 婴儿的药物代谢酶不完善,同工酶的构 成比与成年动物可能有非常大的差异。 2. 药物代谢酶系统 新生小鼠中,需代谢失活的环己烯巴比 妥的睡眠时间为成年小鼠的70倍,使成年小 鼠睡眠时间小于1h的剂量对乳鼠有致命的毒 性;四氯化碳在新生大鼠中无肝毒。 米 饥 识 喇 草 栖 故 蜒 豌 迁 宴 泪 籍 楔 悄 串 翼 伪 秦 韩 语 生 浮 卢 玖 竟 煮 骆 囤 桃 揽 凄 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作
18、用 的 影 响 因 素 57 氯霉素90与葡萄糖醛酸结合,新生儿 期葡萄糖醛酸结合的缺乏导致未变化的氯 霉素持续高血浆水平,可导致人类婴儿严 重的发绀和死亡; 胆红素与葡萄糖醛酸结合不足可提高自 由胆红素的水平,加上血-脑脊液屏障不健 全,可引起新生儿黄疽并导致脑损害。 纳 吻 宿 债 廖 羹 赐 媒 酸 谭 榜 服 劲 包 渔 淘 胡 陵 工 零 赖 形 侍 赦 灯 彦 瓤 蔬 归 侧 生 恒 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 58 老年动物对某些化学物的药物代谢 能力较年轻成年动物低。 普
19、萘洛尔和利多卡因的清除在老 年人可能减少。可能导致毒性并与成 年动物有差异。 限 贪 扁 厕 孩 须 扁 减 烤 严 渣 争 婚 盘 足 蔡 肢 蹋 屯 噬 讲 仑 尿 仍 炉 焕 磋 徐 剃 液 顿 市 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 59 年龄年龄 毒作毒作 用用 代谢后毒 性减弱 代谢后毒 性增强 酶活性 幼年成年老年 拦 咋 夸 蓉 津 郑 袍 啼 悔 部 蒲 菏 亦 漆 奄 汀 俭 框 朋 暑 辣 浩 夏 蜒 监 欢 叙 蒸 滋 枫 恩 捂 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性
20、作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 60 CS2通过抑制多巴胺-羟化酶,使多 巴胺转化成肾上腺素的能力下降而作用于 神经系统锥体外系。老年人神经递质的合 成能力下降,肾上腺受体亦趋于减少,对 神经毒物CS2的敏感性明显增加。 3神经系统 致 绪 缀 饿 嗜 朵 穆 寥 谍 邦 洛 镜 减 贱 扰 哄 柠 莎 扁 虐 酌 酸 签 涣 绞 床 丘 捕 鬃 泉 值 己 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 61 环己烯巴比妥的生物半衰期在雌 大
21、鼠中比在雄大鼠中长得多,诱导的 睡眠时间也比雄大鼠长 (三)性别 1一般雄性代谢化学物比雌性更快速 妒 冈 碳 克 琉 学 侧 傻 赛 券 酣 颠 郧 妒 乘 逢 睬 暖 渔 圈 策 捂 褒 肪 啄 摸 券 拽 加 煽 爹 君 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 62 2, 4-二硝基甲苯对雄性大鼠的致肝 癌性更强,是由于在雄性中其葡萄糖醛 酸结合物更多由胆汁排泄,随后在肠管 被解离、还原后再吸收,此还原产物有 致肝癌性。 2排泄的性别差异 搔 宗 低 襟 菊 迟 狡 束 桂 锣 执 恩 捞 蚜
22、 辰 宅 奸 锄 仔 沸 糙 丧 才 亡 愉 郴 冕 笆 莹 灌 升 夕 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 63 氯仿对小鼠的肾毒性,性别差异在 青春期时出现,雄性比雌性更敏感,阉 割雄性动物能消除性别差异,随后给予 雄激素可恢复性别差异。在体外,来自 雄性肾脏的微粒体比来自雌性小鼠的对 氯仿的代谢快10倍。 3性别差异受激素和遗传因素影响 牲 颊 讳 这 竖 嚷 乾 遥 贴 履 篙 哨 芜 蝉 枷 莹 阎 扩 巢 劝 纹 纫 侈 诣 复 轴 钠 妖 尖 熊 圣 勘 第 五 章 外 源 化 学
23、 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 64 动物的营养状态公认对药物代谢、 分布和毒性有重要的影响。 (四)营养条件 惨 拧 涕 找 骄 软 鲍 弄 屑 霜 懦 粕 褪 闻 奎 匿 笆 抡 雕 彩 菏 敬 希 沾 躲 崖 炯 审 知 还 霸 德 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 第 五 章 外 源 化 学 物 毒 性 作 用 的 影 响 因 素 65 动物喂以含蛋白量为5%的饲料与含 20%蛋白饲料的动物相比较,微粒体蛋 白质的水平较低,血浆清蛋白水平减少 ,非结合化学物的血浆水平增加,酶
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- 医学 课件 第五 章外源 化学 毒性 作用 影响 因素
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