新药临床试验的生物统计学指导原则名师编辑PPT课件.ppt
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1、警 茶 橇 瞧 拓 詹 砧 厨 旱 连 氧 几 雾 颐 像 臀 刃 筒 冬 蝎 缕 境 咋 助 鄂 零 悬 炙 鸯 伴 枚 润 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新药临床试验的生物统计学 指导原则 苏炳华 教授 上海第二医科大学 生物统计学教研室 践 矛 幸 棉 腔 诬 卓 拍 鞍 裁 孜 陀 冈 纹 惊 镇 赡 嫌 东 祖 狭 滦 丑 终 柜 讯 躲 岔 跟 怨 为 晃 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 郑
2、筱萸主编 化学药品和治疗用生物制品研究指导原则 (试行) 北京.中国医药科技出版社 2002.5 第一版. P85-P97. 演 一 桔 县 藐 娥 迄 超 著 暮 甫 蔓 允 纪 昨 贵 呈 完 胚 郊 尘 悔 杆 波 锗 赘 怯 归 孵 爵 季 亲 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 按照国家药品监督管理局的要求,本指导原则应引进 先进的思想和现代方法,与国际接轨,又需结合我国 实际,具有连续性、前瞻性和可操作性。 n依据的文件: (1)中华人民共和国药品管理法 (2)新药审批办法 (3)药品临床试
3、验管理规范 (4) ICH-E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998.2 (5) FDA. Guideline for Format and content of Clinical and Statistical Sections of an Application. 1988.7 (6) FDA-Docket No.97D-0188. International Conference on Harmonisation;Draft Guidelines on General Considerations for Clinical
4、Trials;Availbility.1997.5 棵 纯 赋 等 遂 放 淋 惊 边 弦 援 重 亩 眯 强 红 狞 叶 熬 膊 古 获 赫 揍 琐 积 踪 锥 酪 晓 疼 蚜 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 1. 生物统计学在临床试验中有着重要的作用。 2. 新药临床试验必须遵守中华人民共和国药品管理 法、新药审批办法、药品临床试验管理规 范以及其它相关规定。 一、前言 觉 棕 掐 隔 坊 戚 捕 晾 堑 堆 恒 跳 键 酱 峰 扁 阐 冻 永 锥 声 濒 等 吸 闹 试 砧 篙 阀 钾 盛 怂
5、 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 1适用范围 本指导原则适用于新药期和期临床试验,期 与期临床试验可以参照执行。 一、前言 后 譬 哺 鹿 个 永 薯 萧 嘎 僳 参 谓 窝 绊 逼 芹 官 筛 堰 愿 辞 剑 芋 茁 喝 揪 姬 块 春 秸 馆 鬼 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 2生物统计学专业人员的职责 新药临床试验中所有的统计学工作,需由 有资格的生物统计学专业人员负责。他们与临 床试验的研究者合
6、作,确保本原则得以贯彻执 行。 一、前言 焦 肠 吩 闭 潦 妮 跺 荔 跑 炮 焙 槐 格 底 剂 疤 费 腾 削 蜂 卷 殷 奇 绕 淹 臂 驰 夕 嘱 芽 捞 公 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 具体职责 1. 试验方案 (protocol)的制定和修订 2. 病例报告表(case report form, CRF)的设计 3. 数据管理(data management)等 4. 负责制定统计分析计划(statistical analysis plan) 一、前言 沥 螺 膘 弛 令 沟 廊
7、忍 规 宛 寂 菊 洼 鼠 柴 荐 氰 裂 稽 茎 咳 泛 恐 稍 荒 赤 团 膝 术 阅 冻 抛 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 5. 完成临床试验资料的统计分析 6. 提供试验结果的统计学分析报告和解释 7. 协助主要研究者(principal investigator)完成临 床试验的总结报告(clinical study report)。 一、前言 沂 巧 滨 苇 靠 缮 努 尖 痒 孵 溃 受 藕 韭 触 煞 衔 较 迷 展 稻 枷 加 凿 镁 照 便 嘛 矽 隅 迫 傲 新 药 临 床
8、试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 3统计学方法与统计软件 新药临床试验所用的统计学方法必须是国内外 认可的统计方法。 统计软件须是国内外通用的统计分析软件。 一、前言 目 赊 砖 坊 踞 卖 俯 钒 蔼 氢 陷 恫 制 涯 猖 硬 淤 桅 正 瞥 缝 讥 憎 炎 嚏 茎 蕊 向 妒 素 喉 改 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 1观察指标 观察指标是指能反映新药疗效(effectiveness)或安全 性(safety)的观
9、察项目。 1) 数值变量 2) 分类变量 二、整个临床试验需考虑的问题 匣 鬃 浆 耿 排 凝 浆 亥 乒 式 蕊 匹 硝 晕 稽 张 区 狠 远 嘿 穆 亩 巾 扭 忿 饼 恩 嘻 贴 猩 哥 椭 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 (1)主要变量和次要变量 a) 主要变量(primary variable)又称目标变量(target variable)或主要终点(primary endpoint)。 b) 次要变量(secondary variable)。 二、整个临床试验需考虑的问题 莲 狼 役
10、蠢 唉 瞎 搅 听 掘 架 怔 罐 都 正 李 筷 腮 系 拉 墩 赔 转 迪 擅 革 猜 联 认 隅 怪 谁 圆 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 (2)复合变量 如果从与试验主要目的有关的多个指标中难以确定 单一的主要变量时,可按预先确定的计算方法,将多个 指标组合起来构成一个复合变量(composite variable)。临 床上常采用的量表(rating scale)就是一种复合变量。 二、整个临床试验需考虑的问题 漱 膳 葡 贫 嚏 掣 赚 倪 手 巫 危 窖 交 竭 淤 移 坞 怜 曳
11、襄 吼 舍 懊 蔫 怪 垣 玖 凛 尸 不 鄂 姜 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 (3)全局评价变量 将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的 印象综合起来所设定的指标称为全局评价变量(global assessment variable),它通常是有序分类指标(scale of ordered categorical ratings)。 二、整个临床试验需考虑的问题 俞 帽 寺 腥 韦 荐 哭 柠 巫 辆 髓 鄙 娟 缅 费 泼 脑 芯 永 掺 挝 嚼 币 骸 醛 淖 拢 垃 圣 绪 药 构
12、新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 2偏倚的控制 偏倚(bias)又称偏性,是指在设计临床试验方案、 执行临床试验、分析评价临床试验结果时,有关影响 因素的系统倾向,致使疗效或安全性评价偏离真值。 随机化(randomization)和盲法(blinding)是控制偏倚 的重要措施。 二、整个临床试验需考虑的问题 满 里 殉 成 挠 拼 棱 鲤 南 穿 褒 油 掂 署 漠 斑 龚 莹 瓷 度 皑 缠 鲁 帖 牲 棵 桩 和 缠 瘫 欧 悦 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则
13、新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 (1)随机化 随机化(randomization) 。包括分组随机和试验顺序 随机,与盲法合用,有助于避免在受试者的选择和分 组时因处理分配可预测性而导致的可能偏倚。临床试 验中可采用分层 (stratified)、分段(block)随机化方法。 二、整个临床试验需考虑的问题 孽 掷 锌 桐 解 厨 喳 傍 肘 吩 无 拴 亚 安 听 雨 垛 勒 鼓 稻 菇 被 部 篇 躁 葛 泵 锐 阁 那 荚 韭 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 二
14、、整个临床试验需考虑的问题 (2)盲法 盲法(blind method)是为了控制在临床试验的过程 中以及对结果进行解释时产生有意或无意的偏倚。临 床试验根据设盲的程度分为双盲(double-blind)、单盲 (single-blind)和非盲(open-label)。 薪 蔚 盘 素 企 际 汕 靶 痒 葫 韦 碗 吃 铰 义 扳 者 麻 评 扑 弛 化 脖 轨 摇 破 蝗 顷 泣 叠 戳 填 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 双盲临床试验时必须注意以下几个问题。 a) 安慰剂(placebo)。
15、应与所模拟的药品在剂型、外形 等方面完全一致,并不含有任何有效成份。 b) 双模拟(double dummy)技术。即为试验药与对照药 各准备一种安慰剂,以达到试验组与对照组在用药 的外观与给药方法上的一致。 二、整个临床试验需考虑的问题 淤 柠 崭 昭 卷 野 巫 亡 加 抿 囤 姥 赤 肛 氛 芥 犹 惶 使 屹 播 彼 粕 秉 苟 首 疡 屎 贰 雍 甭 检 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 c) 胶囊技术。将试验药与对照药装入外形相同的 胶囊中以达到双盲目的的技术。因改变剂型可 能会改变药代动
16、力学或药效学的特性,因此, 需有相应的技术资料支持。 二、整个临床试验需考虑的问题 铆 杭 脊 功 缩 蝎 汽 洲 煞 近 予 樱 息 贿 孔 柒 头 灼 舵 她 鬃 愈 痹 舜 狈 伸 傲 凿 狗 眉 重 霜 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 药品编盲与盲底保存。由不参与临床试验的人员 根据已产生的随机数对试验用药进行分配编码的 过程称为药品编盲。随机数、产生随机数的参数 及试验用药编码统称为双盲临床试验的盲底 。盲 底应一式二份密封,交主要研究单位的国家药品 临床研究基地和申办者保存。 二、整个临
17、床试验需考虑的问题 饲 骚 晤 辜 佐 为 贪 件 拒 异 川 俯 把 桃 时 蹄 畸 绪 责 者 齿 篇 章 蹿 肾 亏 诺 冠 冈 惫 粹 身 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 e) 应急信件与紧急揭盲 应急信件(emergency envelope),内容为该编号的受 试者所分入的组别及用药情况。 在发生紧急情况,由研究人员按试验方案规定的程 序拆阅。一旦被拆阅,该编号病例将中止试验,研究者 应将中止原因记录在病例报告表中。 二、整个临床试验需考虑的问题 将 坷 仔 悯 坡 坠 淫 锥 绩 犬
18、臻 似 脊 扶 古 捌 侦 萨 堵 秆 玩 惯 据 医 焊 拄 钟 墩 笼 板 阶 时 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 二、整个临床试验需考虑的问题 f) 揭盲规定 试验方案中,当试验组(treatment group)与对照组 (control group)的例数相等时,一般采用两次揭盲 (unblinding)法。两次揭盲都由保存盲底的有关人员 执行。 功 戌 九 逞 舜 烫 莫 掇 揩 隅 想 锭 檀 搪 厢 婆 拌 因 琶 悍 序 估 瞄 椽 颗 隐 萧 吧 隅 碑 隋 獭 新 药 临 床
19、试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 1试验设计的类型 平行组设计 (parallel group design) 交叉设计(crossover design) 析因设计 (factorial design) 三、试验设计中所考虑的问题 截 涧 讥 颤 要 来 泞 贬 荔 漱 拉 疗 搔 贸 较 动 钵 借 缄 壮 服 彬 爹 比 绽 纪 者 统 而 拦 朋 擅 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 平行组设计(Parallel g
20、roup design) 为试验药设置一个或多个对照药,试验药也可按若 干种剂量设组。受试者随机地分入各个组别,他们在 试验前处于相同的条件,在试验中除了试验药物不同 外,其余条件相同。 交叉设计(Crossover design) 按事先设计好的试验次序(Sequence),在各个时 期(Period)对受试者逐一实施各种处理,以比较各 个处理的差异。 最简单的为22交叉设计。 萍 潍 方 墙 堑 孵 像 吞 镜 趴 整 挥 更 绒 妓 珠 豌 谗 塌 虞 赤 四 嚼 捉 钓 莫 虾 韶 岸 远 锁 碍 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验
21、的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 2多中心试验(multicenter trial)。由一个或几个 单位的主要研究者总负责,多个单位的研究者合作, 按同一个试验方案同时进行的临床试验。 三、试验设计中所考虑的问题 崭 邓 嘶 扣 邮 猩 凑 恒 报 骸 垛 骨 辑 敲 惧 始 具 蒸 凶 娃 肘 俏 铱 弛 输 固 邵 贩 板 嫡 恕 喊 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 多中心临床试验应注意的问题 当主要变量可能受主观影响时,必要时需进行一致性 检验(consistency test)。 当各
22、中心实验室的检验结果有较大差异或参考值范围 不同时,应采取相应的措施,如统一由中心实验室检 验、进行检验方法和步骤的统一培训和一致性测定等 。 三、试验设计中所考虑的问题 涎 彩 擅 铀 截 餐 存 拧 饼 剔 贸 舒 箩 咬 帘 柞 燎 汤 恨 谆 嘘 矗 棋 岛 翻 拟 假 守 丫 柱 妙 鞍 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 3) 在多中心临床试验中,对主要变量的分析需考虑中心 效应,可用CMH方法或混合效应模型(mixed effect model)等。由于多中心临床试验中样本含量的估计是 在
23、假设各中心间处理效应相同的前提下进行,因此, 在各中心间处理存在差异时,主效应的检验效能会降 低。 三、试验设计中所考虑的问题 泉 扳 贝 湍 捌 唁 齿 剁 瀑 咏 屎 绅 同 鸣 衰 晓 销 捞 躺 裹 凯 缩 晰 拇 档 旷 这 牧 卤 主 天 塌 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 在双盲多中心临床试验中,盲底是一次产生的 。当中心数不多时,应按中心分层随机;当中 心数很多且每个中心的病例数不多时,可不按 中心随机。 三、试验设计中所考虑的问题 士 骆 辜 矗 肄 征 祁 弃 蹿 着 姓 谦 褪
24、 株 姜 譬 抖 吮 悸 萤 猴 诞 知 咬 法 抱 徒 珐 土 瓣 嚼 绥 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 3. 比较的类型 优效性(superiority)检验 等效性(equivalence)检验 非劣效性(non-inferiority)检验 三、试验设计中所考虑的问题 蕊 窄 广 杯 诀 砸 擎 碴 然 咸 术 波 璃 耙 驴 关 伶 圾 澳 兹 犯 泞 淆 武 幢 际 岸 汇 像 税 搜 胜 新 药 临 床 试 验 的 生 物 统 计 学 指 导 原 则 新 药 临 床 试 验 的 生
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