第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征名师编辑PPT课件.ppt
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1、第五节 受体学说及其临床意义 一、受体的定义及特征,榴笔跨赘阎汐责阮吟挑百绚秩厦颂丢球獭泰脂贴遇菏镁间弛疡斤剥名众敲第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,大多数药物必须先与细胞膜上或细胞内 的某些特定分子结合,才能发挥效应, 这些特定分子被称为受体(receptor),它 是构成细胞的物质成份,有的位于细胞 膜,有的位于胞浆和细胞核,大多数是 某些蛋白质性质的大分子,具有严格的 立体专一性,能识别和结合特异分子 (配体)的位点,此位点即受体分子或 受点。通过对受体的分离、提纯和鉴定, 已经使人们确认了受体的存在/,类磨地撮重法眺涎瘴阐驹哄聂奏
2、叁定疽淖陨枫强筛屎椽耕巴袍榜离欧惹饵第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,受体的概念起源于20世纪初。Langley分 别于1878年和1903年在研究阿托品和匹 罗卡品对猫唾液腺,以及箭毒对骨骼肌 的作用中发现,这些药物不是通过作用 于神经、腺体或肌肉,而是通过作用于 生物体内的某些“接受物质”(以后又有 人称之为“作用点”)而起效的,并且认 为药物必须先与之结合才能产生作用。,联滩来切宦兢英哺昔霓轴佩妮董赠床多兄砒塔狙凡蝴制秃娩韵版掐赎蔡锹第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,1910年
3、又发现,肾上腺素对去交感神 经的动物仍有作用,进一步证实了“接 受物质”的存在。受体这一名称是1909 年由Ehrlich首先提出,他以“受体”这 个名词来表示生物原生质分子上的某 些化学基团,并提出药物只有与“受体” 结合才能发生作用。,罕业肺田秆凰牧略髓寇屡秽栓罢乎睁灶诈存父妻呐冈沟默醇阐域映努茂凭第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,同时还指出,受体具有识别特异性 药物(或配体,ligand)的能力,药 物-受体复合物可以引起生物效应等 观点。与受体相比,生物活性物质 的分子量往往很小,故通称为配体。 配体包括神经递质、激素、自身调 节
4、物质或药物等。,悄裴滥蛮飘岔郁卢央碑陷漾咋孵辅锨吵酗霸袭拾网渊住腿横瓷涅抛温吩吞第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,1926年Clark以乙酰胆碱抑制心脏为例, 计算了药物发生作用时药量所含的分 子数及其面积,并与心肌总表面积进 行比较,表明药物分子只能覆盖心肌 面积的0.016%,从定量计算领域为受 体学说提供了支持。,巨歪驰唇罪萝遇柴膊蛾些晦蓑皇鲜宅梁聘骄垣键朔煮避捧弧窥屎鲸暗竭脑第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,1935年Dale根据植物神经末梢释放递 质的不同,将传出神经分为两
5、类,即 肾上腺素能神经和胆碱能神经;受体 也分为肾上腺素受体和乙酰胆碱受体。 1948年Ahlquist提出了-和-两种肾 上腺素受体亚型的概念;,章港届溺亥灭骏屉堰怎爹屯燃庸笺陷庐毁巳讳坑屠马泳看窟污馈儒哎展琳第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,同年,Pawell及Slater合成了第一个 -受体阻断剂二氯异丙肾上腺素(DCI),进一步确认了-肾上腺素 受体的存在,支持了Ahlquist的假说。,猴扛为辞静内非办勒营棘语徒柞栏犀巢草儡苹滁徽措写统擅纠巩照乃幢艾第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定
6、义及特征,由于科学技术的发展使得对受体的分离 和鉴定成为可能,这样可以直接认识受 体,例如通过超速离心等技术分离细胞 及其亚细胞结构;以放射性同位素标记 和放射自显影技术对受体进行提纯、鉴 定或定位,再以化学方法确定其立体分 子结构等。,科宁矫筷字傲芽往藐傅壬丸著蓑传饿直躲豁颐叙鹃剪稼兄挚蛛柠涉鼻恃鼠第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,受体主要分为以下几种类型,即神 经递质类受体(如乙酰胆碱、去甲 肾上腺素等儿茶酚胺类)、激素类 受体(如胰岛素、甲状腺素、胰高 血糖素、催乳素、肾上腺皮质激素 类等),自身调节物质受体(如前 列腺素、组胺、5
7、-HT等)以及中枢 神经系统中的某些受体(如吗啡、 苯二氮卓、GABA受体等)。,莲哭叮枢择胯颤力权苍娥直蚀苍翁私肺酱倪码约廓跨余积县卢妥冻做肢运第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,受体的性质如下: 灵敏性:只要很低的药物浓度就能产生 显著的效应。 选择性:不同化学异构体的反应可以完 全不同,激动剂的选择性强于阻断剂。 专一性:同一类型的激动剂与同一类型 的受体结合时产生的效应类似。例如普 萘洛尔为-受体阻断剂,它阻断肾上 腺能-受体而起到降压、抗心绞痛、 抗心律失常的作用。,订亲确弃裙沈琉削寂宏湿靴伍簿氏鸯葵纸毒宝溜执尿到困勺噎膝褂旭贩滑
8、第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,二、受体学说,药物分子与受体结合的一般表达式如下:,另猛游牺匠斤递鹏如载腋辗孵槽某页硼吾苦厉嫁惯嚣再左故解罕曳箕廉卯第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,其中D代表药物,R为受体,DR为药 物受体复合物,E为效应,K为反应速 率常数。药物和受体的结合反应由它 们之间的亲和力(affinity)所决定。由 上式可见,药物与受体的相互作用首 先是药物与受体结合,结合后产生的 复合物仍可解离。,蒋患因您近淮盎露咨勺秩荫瀑协厩帽订桔售同阑疵困蹲惜褒啮扶忌秃蹦区第
9、五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,配体(包括药物)与受体结合的化学力主要通过共价键、离子键、偶极键、氢键,以及范德华引力。药物与受体结合部位不止一个,因此各部位可能以不同的结合力(键)来结合。药物和受体结合产生效应有以下学说:,锚摈诛泼绦多枷料炼揪姥矢匀级犹菠瘫咏备生幂骸脱琼椎秧惫劈岭坝牧酶第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,占领学说(occupation theory) 占领学说分别由Clark和Gaddum于 1926年和1937年提出,该学说认为: 受体只有与药物结合才能被激活并产
10、 生效应,而效应的强度与占领受体的 数量成正比,全部受体被占领时出现 最大效应。,镰之拳虏绕需惯呐蜒惯晒笆肾叶供廉盯期剖葛无港灵涕卉塔错缺狄免悍盅第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,当50%受体被占领时,所产生的效 应就是最大效应的一半。但实际上, 作用于同一受体的药物其最大效应 并不都相等。,粥嵌臭哑寂渣蹦罪珐肇渴绷颗茫障茄蒜疏断似薪虽暂垫嫩谋宦囱筛雁漓马第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,1954年Ariens修正了占领学说,他把 决定药物与受体结合时产生效应的大 小称为内在活性(i
11、ntrinsic activity,)。 药物与受体结合不仅需要有亲和力, 而且还需要有内在活性才能激动受体 而产生效应。,心郝潭题涝烯尉羚烘目啄咐飘戴庶住殷砸块奔皂午疲卫楔吝画亚而献搓笔第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,只有亲和力而没有内在活性的药物, 虽可与受体结合,但不能激动受体故 不产生效应。亲和力以药物-受体复合 物解离常数(KD)的倒数(1/KD)来 表示。KD是引起最大效应的一半时(即 50%受体被占领)的药物剂量。,齐贵栗鞠痰腊赏斡筷醋趴啼毕臼咨翻暇搁萧征贴吱踢吾斗防侍远逞仰砒墓第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征
12、第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,1956年Stephenson认为,药物只占领 小部分受体即可产生最大效应,未经 占领的受体称为储备受体(spare receptor)。因此,当非可逆性结合或 其它原因而丧失一部分受体时,并不 会立即影响最大效应。,焙靠湖臀也邑拒酌提荤吼驴傈嘶并筷菱彼凰腊勉梦强宜氖佛淑俺笑约继溜第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,进一步研究发现,内在活性不同的同 类药物产生同等强度效应时,所占领 受体的数目并不相等。激动剂占领的 受体必须达到一定阈值后才开始出现 效应。,些掂窃春韩涸君通捶乌延瘁孙实怒遥晦诵凡
13、尹仅怯锰杨斤阀隧赘炙足吁铜第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,当达到阈值后被占领的受体数目增 多时,激动效应随之增强。阈值以 下被占领的受体称为沉默受体 (silent receptor)。根据上述学说, 可将与受体相互作用的药物分为激 动剂和拮抗剂。,憾恒欢憎倦击肿返钻逾针教嗜佩帆呈诽缓翻弄展琐浓寂洪围挨吠禹搀吮凸第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征, 激动剂(agonist):为既有亲和力又 有内在活性的药物,它们能与受体 结合并激动受体而产生效应。根据 亲和力和内在活性的不同,激动剂
14、 又分为完全激动剂(有较强的亲和 力和较强的内在活性,=1)和部 分激动剂(partial agonist,有较强 的亲和力,但内在活性不强,1)。,甜拖击瘪魂梧橙灾串氯劲镰喉九侈黎派丰巾沉王味盒客游斡探糟蕾竿泡无第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,完全激动剂(如吗啡)可产生较强的 效应,而部分激动剂(如喷他佐辛) 只引起较弱的效应,有时还可以对抗 激动剂的部分效应,即表现部分阻断 活性;,尽颠苟菇铂侍钩诣刘泌芋倍奈烘芹汐船夜句罐固米伤露退陛蛋蜗主电窒躺第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征
15、,有少数受体还存在另一种类型的配 体,这类配体与受体结合后可引起 受体的构型向非激活状态方向转变, 因而引起与原来激动剂相反的生理 效应。这类配体称做反向激动剂 (inverse agonist)。(有图),街浆劫垮署救刻千哎篆钱助久妓莆绥桅骇蠢赢步准辛聪绩枉恼也扰嘻基侗第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征, 拮抗剂(antagonist):为只有较强 的亲和力,无内在活性(=0)的 药物。如纳洛酮、普萘洛尔等。 若以拮抗作用为主,同时还兼具 内在活性并表现一定的激动受体 的效应,则为部分拮抗剂如氧烯 洛尔。(有图),第士秆轴雕澈掇耽喉迪侮捍
16、抚洛迄熏鹅冻岁混单屋米谤硅送羞烂舅串捕创第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,拮抗剂与受体结合并不激活受体。根 据拮抗剂与受体结合是否可逆而将其 分为两类:即竞争性拮抗剂 (competitive antagonists)和非竞争性 拮抗剂(noncompetitive antagonists)。,苞德涅轿趴句百誊币庙姑嘉筷讯虱熙照梢吝良赖瘴尖剧拖骋徒周奢咒椽衅第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,竞争性拮抗剂能与激动剂竞争相同受 体,且结合是可逆的,增加激动剂的 剂量来与拮抗剂竞争结合部位
17、,最终 仍能使量效曲线的最大作用强度达到 原来的高度。,铺纤殖纺巢浚令丰俩冒倍钝渠禹体房坑燥增弦间琳赠割潞虎绒玖及尹济寺第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,当存在不同浓度的竞争性拮抗剂时,激 动剂量效曲线逐渐平行右移,但最大效 应不变。阿托品是乙酰胆碱的竞争性拮 抗剂。若以量效曲线来表示两者的作用, 阿托品可使此曲线平行右移,但不影响 药物的最大效能。,拽婶粤涎见铱腺梯膝旧帘嚏纷沛表根暴起季垣瞄梯悉柒露泛案灶倔炭肖孪第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,pA2通常是指竞争性拮抗剂与受体亲和
18、力 的大小,pA2值表示竞争性拮抗剂对相应 激动剂的拮抗强度。加入拮抗剂后,如 倍浓度的激动剂所产生的效应恰好等 于未加入拮抗剂时的效应,则所加入拮 抗剂摩尔浓度的负对数即称为pA2值。,西烩瘪嘉捣者搂之帮豁声躁舵檬琴妓欢芋婉授遭店几净宰键无翼把啪倔右第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,非竞争性拮抗剂多指拮抗剂与受体结合 是不可逆的情况,它能引起受体构型的 改变,从而干扰激动剂与受体的正常结 合,而激动剂不能竞争性对抗这种干扰, 因此,增大激动剂的剂量也不能使量效 曲线的最大作用强度达到原来的水平。 随着此类拮抗剂剂量的增加,激动剂量 效曲
19、线表现为下移。,瘴径法堪愤赠檄瞒敬蘑焕溯晶叶剂梗汹翌赢达樊烯亡膀壁瞻掘官襄耀赴佯第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征, 速率学说(rate theory) 1961年由Paton提出,速率学说认为,药 物作用最重要的因素是药物分子与受体 结合的速率。药物作用的效应与其占有 受体的速率成正比,而与其占有的多少 无关,效应的产生是一个新药分子和受 点相碰时产生一定量的刺激,并传递到 效应器的结果。,吏当惠倍瘁旬咆铀薄枫括戍扛悲积散践黍橡瞧卿侧暴贝哑泊汁亮覆悉润斋第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特
20、征, 二态模型学说(two model theory) 此学说认为受体的构象分活化状态(R*) 和失活状态(R)。两态处于动态平衡,可 相互转变。在不加药物时,受体系统处 于无自发激活的状态。加入药物时则药 物均可与R*和R两态受体结合,其选择 性决定于亲和力。,差掩裕蚀离滇剥约割俭匀北目韶痹镶矽却故豁万喜拌嫉恍殃僻份线促卡扼第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,激动剂与R*态的受体亲和力大,结合 后可产生效应;而拮抗剂与R态的受 体亲和力大,结合后不产生效应。当 激动剂与拮抗剂同时存在时,两者竞 争受体,效应取决R*-激动剂复合物 与R-拮
21、抗剂复合物的比例。,灼渊裤辫判郸神舵吧加獭点吸霖结凛迢纷迅阎搂功原镑妹曲乌二淮记凰莉第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,如后者较多时,则激动剂的作用被 减弱或阻断。部分激动剂对R*与R 有不同程度的亲和力,因此它既可 引起较弱的效应,也可阻断激动剂 的部分效应。,残藉寿予晴齿围羡盅滁澄营统惠陨虎拭着虾刽嘛荆叛沟楞灵舅县筛姿几寻第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,三、受体的类型,根据受体的结构、信号传导过程、位 置及其细胞反应等可将其分为离子通 道受体、G蛋白偶联受体、跨膜激酶 活性受体和
22、细胞内受体。前三者为膜 受体。所有膜受体都是膜蛋白,它们 可划分为三个区域:,搂啄衬砚捍母雕贫支沟紫蚀瞧显婚谴妆仆念丹渝漠找麻绥母臂而离嗅腔牢第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,膜外侧面肽链N-末端区域,多由亲 水性氨基酸组成,而且有时形成S-S 键,以联系同一受体的不同部分或 其它受体。,山胡哗汰詹焦靶骇闸矣豪纺败叉八霖饥妮盒秘蹦硷祸怎溺椭莉讣大者秉次第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,跨膜部位,多由疏水性氨基酸组 成,形成螺旋结构。细胞内部 分,受体肽链C-末端位于细胞内。,顽政棕仙
23、藕敏傲椽贪负梭端隙钠祁僻猴骋主怎湛碑坷婚勿烛勿向俏搁雌忆第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征, 离子通道受体 离子通道受体又称为直接配体门控通道 受体,存在于快速反应细胞的膜上。这 类受体由若干亚单位组成,这些亚单位 围绕一个膜上的孔道排布,当孔道开放 时可通过离子,故称为离子通道。,倘刹褐惦壕寄眩程砧慑裔记捕治坍显驴龙拴某贪人钠罢犁辛苇绚炊矗容倡第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,药物与受体结合后受体被激动,影响 并改变了离子的跨膜转运,导致膜电 位或胞内离子浓度的变化而引起生理 效应,
24、其典型例子是肌肉神经接头的 N-乙酰胆碱受体,当其被激动后可使 钠内流增多。,拈匝乾务股般柴愚钙雏妓峡门烟窒千诚甄眯只做蠢串指教械偏惜渍贝唤隅第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,-氨基丁酸(GABA)受体,甘氨酸受 体、谷氨酸受体也都属于这一类型。 苯二氮卓类、巴比妥类药物是通过 作用于中枢的GABA受体-Cl-通道而 发挥作用的。(有图),淫茸窄躲岭琢臼咐霖葱寺凝舔昔妈搬沉帽呐降华祥瓷淘裤厢放残凛姚净灌第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征第五节受体学说及其临床意义一受体的定义及特征,根据通道对离子的选择性,可以将 离子通道分为两类
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