2018年人源化单抗治疗肿瘤的临床试验分享-文档资料.ppt
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1、传统化疗,作用于快速分裂的细胞,包括部分正常细胞(如头发、胃肠道粘膜上皮、骨髓)及肿瘤细胞,Am Family Physician, Vol 77, No. 3 Feb 1, 2008,联合靶向药物成为下一步的研究重点,对于手术不能切除的晚期肿瘤患者,能在一定程度上延长生存时间,抗体产生,单抗技术的发展方向为通过嵌合、人源化及完全人源化技术减少甚至消除抗体中的异基因成分 抗体的类型多可以通过其后缀来进行识别: -momab (鼠源), -ximab (嵌和型), -zumab (人源化), 或者-mumab (完全人源化),这些技术使得单抗治疗得以在具有免疫活性的患者中使用,i.e. cetu
2、ximab,i.e. 尼妥珠单抗,i.e. panitumumab,3,EGFr,Baselga. Eur J Cancer 2002:37 (Suppl. 4):S16S22.,EGFR介导的信号传导途径受阻,从而在多方面起到抗肿瘤作用,抑制细胞周期进展 促进凋亡 抑制新生血管形成 减少肿瘤转移 刺激免疫应答 抑制肿瘤细胞的恢复机制,靶点的选择,4,肺癌 (NSCLC),结直肠癌,头颈部肿瘤 (SCCHN),实体肿瘤中的EGFr表达,EGFR 在多种实体肿瘤中均有表达,Cunningham et al. N Engl J Med 2004;351:337345; Grandis et al.
3、 Cancer 1996;78:12841292; Salomon et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183232; Walker Folprecht et al. ASCO 2004 (Abstract #283).,5,尼妥珠单抗在头颈部肿瘤中的临床经验,6,I/II期(古巴),24 例晚期头颈部肿瘤患者 每周用药,持续六周,共分为4个剂量组,累积剂量分别为:300 mg, 600 mg 1200 mg and 2400 mg. 同期放化疗 (60 to 66 Gy/30次),共有18例患者发生了轻至中度的尼妥珠单抗相关的不良反应。 最常见的不良反
4、应包括:发热、低血压及寒颤。 首剂治疗后1例病人发生了3度嗜睡。 最常见的放疗相关的不良反应包括:粘膜炎、皮肤炎及吞咽困难; 远期的不良反应主要为轻至中度的口干。 未发生一例皮疹,J Clin Oncol 22:1646-1654. 2004,Clinical Trial Sponsored by CIM,临床疗效,生存分析及免疫组化结果,* 可切除病灶,中位生存期 200 & 400 mg: 44.3 months 50 & 100 mg: 8.60 months 3年生存率 200 & 400 mg: 66.7% 50 & 100 mg: 16.7%,病例报告: 肿瘤分别位于舌头表面、扁桃
5、体及扁桃体伴颈部淋巴结的患者,在接受了尼妥珠单抗 + 放疗后,病灶获得了完全缓解,9,Phase I/II(加拿大),24 例晚期头颈部肿瘤患者,尼妥珠单抗 100 mg, n=12 每周一次/共六周 + 2 Gy/天 5 天/周,持续6-7周,尼妥珠单抗 200 mg, n=12 每周一次/共六周 + 2 Gy/天 5 天/周,持续6-7周,尼妥珠单抗相关的不良反应 恶心,乏力及头痛是最常见的不良反应 4例患者发生了严重的输注相关的不良反应,但均为自限性,所有病例在两小时后完全恢复 放疗相关的不良反应:味觉改变,吞咽困难,胃炎,粘膜炎,胸痛及放疗部位的红斑,随 机 化,Proc Am Soc
6、 Clin Oncol 21: 2002 (Abstract 926),Clinical Trial Sponsored by CIMYM,总生存 (Canada),总有效率: 17/24 (71 %) 疾病控制率 = 83.3 %,11,Phase II Study(中国),137例鼻咽癌患者,尼妥珠单抗 100 mg, n= 70 每周一次,持续 7-8周 + 放疗(直线加速器照射剂量为70-76 Gy ),单纯放疗组 n=67 直线加速器照射剂量为70-76 Gy,尼妥珠单抗相关的不良反应,随 机 化,Chin J 0ncol, March 2007, Vol 29, No.3: 197
7、-201,Clinical Trial Sponsored by BPL,13,Phase II Study(印度),随 机 化,放疗 + 尼妥珠单抗+ 化疗 (60-66 Gy) + 200 mg i.v. + 顺铂 50 mg IV),放疗 + 化疗 (60-66 Gy) + 顺铂50 mg IV,放疗 + 尼妥珠单抗 (60-66 Gy) + 200 mg i.v.,标准剂量放疗 (60-66 Gy) (2 Gy/fraction),92例不能手术的晚期头颈部鳞癌,仅发生轻至中度的尼妥珠单抗相关不良反应 首剂注射相关不良反应 (3/46) 严重不良事件 (1/46): 1例病人在首次用药
8、时发生了心率下降,支气管痉挛及荨麻疹 等一系列,注射停止后所有病例均完全恢复 没有发生III-IV度不良反应,I. J. Radiation Oncology, Volume 69, Number 3, Supp, 2007,Clinical Trial Sponsored by BBPL,24周后有效率,代号说明: CR: 完全缓解, PR: 部分缓解, SD: 疾病稳定, PD: 疾病进展, OR: 有效率 (OR = CR+PR). 每组有1例病例淋巴结出现进展,在挽救治疗后获得完全缓解,尼妥珠单抗 +化疗+放疗,尼妥珠单抗 +放疗,15,尼妥珠单抗治疗脑胶质瘤,16,小儿 II期临床研
9、究,24例高分化脑胶质瘤患者,对既往治疗 (放疗化疗手术)耐药或复发,week,1 2 3 4 5 6 8 9 12 15 18 21,停止治疗或仅慈善赠药,诱导治疗: 尼妥珠单抗 150mg/m 注射30min, 每周用药 监测毒性及症状,巩固治疗: 尼妥珠单抗 150mg/m 注射30min, 每三周用药一次 监测毒性及症状,I I I I I I I I I I I I,诊断/MRT,Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S , 2006: 1522
10、,Clinical Trial Sponsored by Oncoscience,17,不良反应: CTCI/II: 发热,胃肠炎,低钾血症,感觉异常,乏力,支气管炎,皮疹,呕吐 未发生研究药物相关的严重不良事件 严重不良事件大多和肿瘤进展有关:共济失调,延髓麻痹,眩晕,定向障碍,幻视,烦躁,循环发作,呼吸衰竭,呕吐,嗜睡. 另有3例严重不良事件分别为:软组织感染,呼吸道感染及丙酮酸血症 巩固治疗尚未发生不良反应,中位生存期: 9.1 月,患者,女,10.5岁, 广泛性原发脑桥胶质瘤 T2 加权 治疗前 Nov 22nd 2004 诱导治疗后, Jan 18th 2005 3.7 cm x 4
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