微量元素硒的研究和临床应用课件-PPT文档.ppt
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1、,一、生命元素 生物体内的元素生命元素包括:宏量元素、微量元素、其它元素。 宏量元素11种:氧、氢、碳、氮、硫、氯、 镁、磷、钙、钠、钾。 微量元素15种(必需微量元素):氟、硅、 钒、铁、钴、钼、铜、锌、 硒、锰、镍、锡、铬、碘、锶。 其它元素: 有争议元素2种,硼、锗; 有毒有害元素(非必需微量元素):铅、砷、汞、 镉、铍、铋、锑、铊等。,二、微量元素硒 硒是一种非金属化学元素,带负电荷,在化学元素周期表中原子序数为34,化学符号Se,原子量78.96,硒在地壳中丰度为0.00009%,是稀散元素。,人类认识硒的历史 1817年,瑞士化学家Berzelius首先发现元素硒并命名为Selen
2、ium。 1973年,世界卫生组织(WHO)宣布,硒是人和动物生命中必需的微量元素;同年美国学者JTRotruck等发现硒是谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的一个必需组分,揭示了硒的第一个生物活性形式。 1992年,在美国田纳西州召开的第五届国际硒研讨会表明,硒与人体健康的研究已深入到分子生物学水平。 目前为止,已发现近二十余种含硒酶和含硒蛋白,医学界对硒的生理生化作用、硒在人体的吸收和代谢、硒与相关疾病的研究以及临床应用等方面都有了更多更新的进展。,硒的存在形式 单质硒几乎不吸收 化合物 无机硒 通常存在于水、土中,主要为亚硒酸钠和硒酸钠等,人体吸收率约为50%。 有机硒 通常存在于动植
3、物中,如含硒蛋白质、氨基酸等,主要为硒代胱氨酸和硒代蛋氨酸,人体吸收约为80%以上, 硒在人体内主要以有机硒化合物的形式存在,一类为硒代氨基酸,主要是硒代胱氨酸(Se-Cys)和硒代蛋氨酸(Se-Met),另一类为含硒蛋白质和硒蛋白,含硒蛋白质中最主要的是谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)及其它。 无机硒(亚硒酸盐)进入人体后,在还原酶的作用下与氨基酸结合成硒代氨基酸再参于生物体代谢,主要生成硒蛋白和含硒酶类。,目前已知生物体内有机硒化合物有20余种,可分为五类: 谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px、GPX)家族 经典的谷胱甘肽过氧化物酶(GPX1) 胃肠道谷胱甘肽过氧化物酶(GPX2) 血浆谷
4、胱甘肽过氧化物酶(GPX3) 磷脂氢过氧化物酶(GPX4) 硒蛋白 血浆硒蛋白(Se-P) 肌肉硒蛋白(Se-W) 碘甲腺原氨酸脱碘酶(ID)家族 型碘甲腺原氨酸脱碘酶(ID ) 型碘甲腺原氨酸脱碘酶(ID ) 型碘甲腺原氨酸脱碘酶(ID ) 硫氧还蛋白还原酶(TR) 硒代磷酸合成酶(SPS),硒代谢库模式: 机体有二个硒代谢库 库I含除了硒蛋氨酸(Se-Met)以外的所有硒化合物,包括无机硒化合物、硒代胱氨酸(Se-Cys)、硒蛋白-P、GPx以及代谢产物等。 库II仅含硒蛋氨酸(Se-Met)。 库I的硒不能进入库II或合成Se-Met,库II的硒仅来自于Se-Met并可进入库I。如以亚硒
5、酸钠和硒蛋氨酸二种形式给低硒者补硒,结果二种形式对于提高机体GPx活力的效果一样,但在GPx达到饱和后,亚硒酸纳不再使机体硒水平较高,而硒蛋氨酸组机体硒水平仍可升高。 膳食中硒以硒蛋氨酸与硒胱氨酸形式为主;西维尔(硒酵母片)有机硒含量达90%以上,主要为硒代胱氨酸与硒代蛋氨酸。,硒的吸收 人体十二指肠是吸收硒的主要部位,其次是空、 回肠 一日量早餐前一次嚼碎服用,是最佳服用方法 代谢后的硒大部分随尿排出,粪中的硒绝大多数为未被吸收的硒,少量硒随胆汁、胰液、肠液分泌至肠内随粪排出,硒也可从汗中排出;硒过量摄入时还可从肺部排出具有挥发性的二甲基硒化合物。 硒的生物学半衰期为11天,代谢较快,须不断
6、吸收,不断转换利用,不断排出,所以人体需要不断补硒。,人体内硒需要量 血硒值 血浆与血清内硒含量测定结果近似,全血硒值较高于血浆或血清硒。 血硒值因各地区食物及环境含硒量不同,生活习惯不同而有差异;老年人低于青壮年;癌症与肝病等慢性病人低于健康人。人体正常全血硒值范围为0.41-3.32umoL/L。 美国食品和营养委员会推荐成人日安全摄入硒量为50-200ug;中国营养学会及中国预防医学科学院营养食品卫生研究所采用杨光圻教授的研究结果(并被WHO采用): 硒的最低需要量17ug/d 硒生理需要量40ug/d 硒的界限中毒量800ug/d 推荐膳食供给范围(每天适宜摄入量)50-250ug/d
7、(40-240ug/d) 膳食硒最高安全摄入量400ug/d 最大安全摄入量400-500ug/d(500ug/d),我国人缺硒的四大原因 地区性硒缺乏 我国是国际公认的缺硒大国,从东北三省到云贵高原,约 72%(2/3多)的国土面积存在一条缺硒或低硒地带 食品的过度精细加工 环境破坏与恶化 酗酒、吸烟等不良习惯,硒的生物化学特性及生理功能 生命的存在依赖于氧,生命体通过氧化过程获得活动所需的能量,所以氧对生命体是不可缺的。但是,万事都有双重性。氧的另一面则是可对生命体造成氧化损伤。能对机体造成损伤的氧属活性氧,即体内酶系统或非酶系统产生的内源性自由基和外源性(理化因素引发产生)自由基,其中有
8、氧自由基和有机过氧自由基,包括超氧化物自由基、氢氧自由基、脂质过氧化自由基。自由基很活泼、在人与动物体内常对各种生物大分子(如酶分子、核酸蛋白质等)甚至整个细胞起破坏作用;并且每个自由基还会引起链式反应,使成千上万个分子受到影响而发生变化,造成机体损伤。,硒的生物化学特性及生理功能 自由基对人体的破坏作用主要有: 促脂质过氧化反应,使体内的脂类化合物变质,同时释放出更多的自由基; 促使细胞膜的磷脂不饱和与双键化,膜分子受到氧化性损伤,从而使细胞膜变质(结构改变),破坏或丧失了吸收养分和排出废物的功能,导致细胞变性或畸变; 使蛋白质和DNA混乱地交叉联接或混乱结合。,硒的生物化学特性及生理功能
9、与活性氧和自由基有关的许多疾病(活性氧的疾病群) 克山病的心肌损伤及某些其它地方病 恶性肿瘤(化学致癌、辐射致癌等) 免疫缺陷疾病(艾滋病等) 自身免疫性疾病 动脉粥样硬化脂质过氧化损伤 甲状腺疾病 糖尿病 肝病 肾衰 炎症 白内障 矽肺 、哮喘性支气管炎 关节炎 皮肤病 部分相关不孕不育症 衰老过程,等等,硒的生物化学特性及生理功能 机体的抗氧化防御体系 抗氧化酶类: 硒元素是许多抗氧化酶的必需组成成分含硒酶 谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px,GPx) 磷脂氢过氧化物酶(PHG-Px、GPx) 非酶硒化合物 硒蛋白(Sel-P) 非酶自由基清除剂 维生素E 维生素C 谷胱甘肽(GSH) 辅酶
10、Q(CoQ) 辅酶Q对心脏的生理功能起重要作用, 其生物合成需要硒,硒可能是一种类似细胞色素C的蛋 白质的组成成分,因此硒在细胞的生物氧化中起着重要 的作用。 胡萝卜素,等等,谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px,GPx) 硒是GSH-Px的必需组成部分,一个GPx分子含有4个硒原子,活性中心是 硒代(半)胱氨酸(Se-Cys),遍布于全身各组织器官及体液和免疫系 统中。 合成部位 细胞内红细胞GPx在骨髓中合成,细胞中GPx在肝脏中合成 细胞外血浆中GPx在肾脏中合成 4种(以上)同工酶 功能: 谷胱甘肽过氧化酶在机体内能特异性地催化还原型谷胱甘肽与过氧 化物的氧化还原反应,同时防止大分子发生氧
11、化应激反应,使还 原型谷胱甘肽变成氧化型谷胱甘肽,使对机体有害的过氧化物还原 成无毒的羟基化合物,使脂质氢过氧化物(H2O2,过氧化氢)分解 还原成无害的H20,催化由不饱和脂肪酸所形成的有机过氧化物的还 原,破坏体内所有的环氧化物(它们是化学致癌物在体内形成的更 为强烈的致癌剂);含硒的谷胱甘肽过氧化物酶还是自由基的最主要 的捕获剂。,硒蛋白(Sel-P) 血浆硒蛋白(Sel-P)含 10个Se-Cys,不同于GPx,分布在血浆 中,由肝脏合成。 功能 与GPx共同作用,调整与增强机体免疫力。 对细胞免疫的影响。 增强淋巴细胞转化,促进吞噬细胞的功能,使TC细胞和NK细胞的 活性增强,促进淋
12、巴细胞分泌淋巴因子,特别是提高IL-2的分泌 能力。 促进淋巴细胞产生抗体,刺激免疫球蛋白形成及水平增高,增强 体液免疫,并增强机体对疫苗或其它抗原产生抗体的能力。 拮抗有毒金属元素(天然解毒剂) 硒与金属元素有很强的亲和力,硒作为带负电荷的非金属离子在体 内与带正电荷的有害金属离子相结合,形成金属硒蛋白复合物并 将有害的金属离子排出体外,起到解毒和排毒双重作用。研究表 明,硒能拮抗铅、镉、汞、砷等许多金属元素的毒性作用。 同时发现,硒对致癌性很强的黄曲霉素B1有很强的清除功能。所 以,硒不仅是“天然解毒剂”,也是“抗诱变剂”。,硒的非抗氧化功能 硒的生物学功能除了抗氧化、调整机体的免疫功能与
13、解毒作用外,近年来研究发现了它与内分泌激素的关系密切(非抗氧化功能),脱碘酶(ID) 脱碘是调节甲状腺激素的代谢与生物活性的重要环节,硒对甲状腺激素的影响是以5-脱碘酶(ID)来实现的。1个ID分子中含一个硒原子,活性中心是Se-Cys,分布于甲状腺、肝、肾、脑垂体等组织,主要作用是催化甲状腺素T4向活性形式T3转化。,ID催化各种碘甲腺原氨酸衍生物,尤其是碘甲腺原氨酸硫酸盐,甲状腺的ID活性由TSH激活,肝肾的ID活性受T3反馈调节,对丙基硫氧嘧啶高度敏感(ID与ID则否) T4外环上脱碘T3 T4内环上脱碘rT3内环上脱碘T2 ID不能催化硫酸酯化碘甲腺原氨酸的脱碘,只催化外环脱碘,T4转
14、化为T3(肝、肾等组织中T3主要来源,小部分从血浆T3转运而来) ID只催化内环脱碘,使T3和T4失活 在胎盘和胎儿组织,调节细胞内T3水平,避免发育中组织 暴露于高浓度的活性甲状腺激素 对于成年人,主要清除T3和产生rT3。在脑和皮肤,甲亢时活性增加,甲低时活性下降,磷脂氢过氧化物酶(GPX4) 一种保护细胞质膜的抗氧化酶 抑制脂肪氧化酶 线粒体GPX4可保护细胞抵抗氧化应激,免受各种脂质过氧化物介导的损伤 下调环氧化酶的活性 在发育中的精子细胞内以可溶性过氧化物酶的形式存在,而在成熟的精子细胞中则以无活性的、不可溶性的蛋白质形式持续存在(结构蛋白),硒缺乏可引起精子尾部中段形态学改变 与精
15、子成熟有关,抑制精子细胞凋亡,其他含硒蛋白质与生育的关系 调节卵泡细胞的增生 增强促性腺激素对卵泡细胞的刺激效应 增加大小卵泡细胞合成雌二醇(E2)的产量 减少或抑制卵泡细胞一氧化氮的产生 保护有活性的黄体酮,硒蛋白(Se-P)与胰岛素 在Se-P的氨基酸序列中,开始的19个氨基酸组成一个典型的信号 肽,诱导细胞分泌蛋白质,可能对胰岛细胞的分泌也具有诱导作用 硒缺乏引起实验动物胰岛细胞分泌功能减低,实际上可能由于Se-P缺乏所致,在对胰岛细胞的研究中发现Se-P的mRNA在TC3细胞中的表达量增加,说明Se-P影响胰岛素的代谢 硒的拟胰岛素作用 硒的降血糖机制与胰岛素不完全相同 在肌肉组织中硒
16、能够增强同化或异化反应通道,促进葡萄糖的分解 和转运,但不能促进葡萄糖转化为糖原的形式;而胰岛素能够直接促进和刺激肌肉对糖原的合成。推测硒的拟胰岛素作用主要集中在肝细胞和脂肪细胞 硒能激活胰岛素信号级联上的关键蛋白,增强与胰岛素信号放大有关的两个蛋白质,即胰岛素受体的亚单位和胰岛素受体底物-1的酪氨酸磷酸化,表面硒是通过激活胰岛素信号放大来发挥其拟胰岛素作用 在脂肪组织中硒与胰岛素一样,能增强三磷酸肌醇的含量,硒可增强与胰岛素及其它生长因子有密切关系的MAP激酶活性,而且可直接调控MAP的激酶途径 硒能刺激脂肪细胞膜上葡萄糖载体的转运过程,提高cAMP磷酸二酯酶的活性;而硒缺乏时,胰岛素对脂肪
17、细胞内葡萄糖氧化的促进作用降低 小结: 硒(Se-P)既具有拟胰岛素作用,又具有与胰岛素协同的作用;微量元素硒在糖尿病的发病机制中有很重要的作用。,硒在疾病防治中的作用与临床研究和应用 目前的研究表明,人类大约有40多种疾病与缺硒有关,其中最主要的与研究最多的有地方病(克山病,大骨节病等)、恶性肿瘤、心脑血管病、免疫缺陷疾病(艾滋病等)、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、糖尿病、肝病、肾病、白内障、某些消化道疾病、皮肤病、某些有毒金属元素中毒、衰老等等。 仅列举几种常见疾病予以概述,自身免疫性疾病,自身免疫性疾病(AID)是一种由于机体自身免疫功能失调或紊乱所导致的一类疾病,几乎全身任何器官和组织都
18、可以发生。由于淋巴细胞丧失了对自身组织(自身抗原)的耐受性而对自身组织出现免疫反应并导致组织损伤。本病的发病有一定的遗传易感因素与多个易感基因的参与,有病原体的侵入及药物、理化等诱发因素,也可能与超抗原等因素有关,一般女性多于男性。当外来抗原入侵引起机体B淋巴活化,易感者因免疫耐受性减弱,B细胞通过交叉反应与模拟外来抗原的自身抗原相结合而形成免疫复合物(IC),通过抗原递呈细胞(APC)递呈给T淋巴细胞,在一系列辅助刺激因子的作用下,激活了的T淋巴细胞产生大量的致炎症性细胞因子造成组织的损伤或破坏,同时又激活B淋巴细胞分泌大量不同类型的自身抗体,再度造成组织的损伤。而由于本病患者的CD8+T细
19、胞与NK细胞功能失调而不能产生抑制CD4+ T细胞的作用,导致CD4+T细胞的不断刺激,B细胞持续活化产生自身抗体;T细胞功能异常又致新抗原不断出现,使自身免疫反应持续存在,相应组织损伤越来越重。,AID分为器官特异性和非器官特异性二大类: 器官特异性自身免疫病有自身免疫性甲状腺病(AITD)、型糖尿病(T1DM)、Addison病、自身免疫性垂体炎、卵巢早衰、自身免疫性贫血(恶性贫血)、自身免疫性胃炎、炎症性肠病、自身免疫性肝炎、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性多内分泌腺体综合症(APS)等 器官非特异性自身免疫病有结缔组织病(CTD)、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、重症肌无力、白癜风等
20、,AID治疗多用皮质激素或免疫抑制剂,易反复;硒蛋白(Se-P)对细胞免疫与体液免疫有双重调节作用,应建议临床上进一步开展研究。,甲状腺疾病,甲状腺是人体最重要的内分泌器官之一,是一种为体细胞经常提供激素的系统的组成部分。甲状腺生成甲状腺激素,甲状腺激素由血流输往外周组织,发挥其特异性的代谢刺激作用,保证机体正常的代谢活动。 随病因或诱因等不同,临床上甲状腺疾病可有甲状腺机能亢进(甲状腺毒症)、Graves病(或Basedow氏病);甲状腺机能减低(Gull氏病、粘液水肿);多结节性甲状腺肿;地方性甲状腺肿、地方性呆小病;甲状腺炎(急性、亚急性、慢性);慢性甲状腺炎(并非一般所指炎症)分为淋巴
21、细胞性甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎与萎缩性甲状腺炎)与板样甲状腺炎;甲状腺肿瘤(腺瘤、甲状腺癌、其它肿瘤)等。而甲状腺肿瘤的发生与TSH(促甲状腺素)的分泌与刺激有密切的关系,有的非肿瘤性甲状腺疾病可演变为甲状腺癌。,甲状腺素是含碘的激素。碘进入胃肠道内大多还原为碘化物再被吸收。碘化物进入正常甲状腺细胞,即由过氧化酶氧化,并与甲状腺球蛋白内酪氨酸残基结合(碘化),甲状腺球蛋白是碘的受体蛋白,酪氨酸残基在甲状腺球蛋白内碘化后即在肽链中生成一碘酪氨酸(MIT)和二碘酪氨酸(DIT)。以后两个碘酪氨酸酰基偶联为一个碘甲状腺原氨酸(T3或T4,T4与T3之比约为10:1)。所以在正常情况下,甲状腺每日约分
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