临床药理学第10章遗传药理学与临床用药-PPT课件.ppt
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1、主要内容,遗传药理学的基本概念 遗传因素对药动学的影响 药物氧化代谢酶的基因多态性 药物代谢转移酶基因多态性 药物转运体基因多态性 遗传因素对药效学的影响 药物效应酶的基因多态性 药物受体基因多态性,遗传药理学(Pharmacogenetics) 定义 研究内容 探讨药物反应个体差异与遗传的关系; 阐明遗传变异的分子基础和临床意义; 建立药物引起异常反应的预测方法; 分析药物对遗传基因的影响; 研究遗传病的药物治疗和基因治疗。,第一节 遗传药理学的基本概念,遗传多态性(genetic polymorphism) 单核苷酸多态性 (single nucleotide polymorphisms,
2、 SNPs) 单倍体(haplotype) 连锁不平衡(linkage disequilibrium, LD) 限制性片段长度多态性 (restriction fragment length polymorphism, RFLP),单基因遗传 常染色体显性遗传; 常染色体隐性遗传; X连锁显性遗传 ; X连锁隐性遗传。 多基因遗传,第二节 遗传因素对药动学的影响,吸收:内因子缺乏与幼年型恶性贫血; 分布:遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷与甲亢; 代谢:CYP2C19的遗传多态性与抗溃疡治疗; 排泄:有机阴离子转运肽基因突变与新生儿 高胆红素血症。,概 述,常见引起药物代谢和转运缺陷的酶或蛋白 药物
3、氧化代谢酶的基因多态性 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5 药物代谢转移酶的基因多态性 UGT、 GST、NAT 药物转运体的基因多态性 OATP、P-gp,一、药物氧化代谢酶的基因多态性,CYP2C9 基因定位:10q24.2 。 基因结构:9个外显子、8个内含子,全长55kb, 编码490个氨基酸的蛋白 。 功能:催化约12%临床常用药物,包括药物(华法林、甲苯磺丁脲)、前药(如环磷酰胺)和前致癌物 、激素和内源性物质(如孕酮、睾酮。) 等位基因多态性:CYP2C9*2*12 。 对药物作用的影响: CYP2C9*3、CYP2C9*2 华法林; CYP2C9*3
4、甲苯磺丁脲、格列吡嗪。,2. CYP2C19 基因定位:10q24.124.3。 基因结构:9个外显子和5个内含子,全长约55kb。 代谢底物:药物(S-美芬妥英、奥美拉唑、普萘洛尔、地西泮、氯胍、丙米嗪、黄体酮等)。 等位基因 :18种 人群分型为强代谢型(EMs)、弱代谢型(PMs)。 对药物作用的影响: PM与抗溃疡病药物疗效; CYP2C19*2可导致特罗地林 。,3. CYP2D6 基因定位:22q13.1。 基因结构:全长9432 bp,编码497个氨基酸的蛋白。 代谢底物:多达80余种。 突变基因 :70 多种。 人群分型为超强代谢者(UM) 、强代谢者(EM) 、中强代谢者(I
5、M) 、弱代谢者(PM)。 对药物作用的影响: PM 氟西汀、抗精神病类药物 。,经CYP2D6代谢的药物,4. CYP3A 基因定位:q21.322.1 。 代谢底物:介导50经CYP450代谢的药物作用,如咪达唑仑、芬太尼、洛伐他汀、辛伐他汀。 等位基因: CYP3A4:30余种,CYP3A4*1B CYP3A4*19。 CYP3A5:CYP3A5*1A CYP3A5*7。 对药物作用的影响 CYP3A5*3 : 咪达唑仑 。,二、药物代谢转移酶基因多态性,尿苷二磷酸-葡糖醛酸转移酶 (UDP-glucuronosyltransgerase, UGT) 家族成员:19种,UGT1和UGT2
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