希罗达药理学 X-ACT实验.ppt
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1、希罗达 结直肠癌辅助化疗的核心药物,内容大纲,1 氟脲嘧啶类药物的发展史 2 卡培他滨与5-FU的比较 3 希罗达在结直肠癌中的辅助化疗,5-FU,广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。胃癌常用联合化疗方案中约90%含有5-FU 5-FU化疗的缺点 缺乏肿瘤选择性,体内广泛分布: 主要不良反应:骨髓、消化系统、 CNS以及皮肤不良反应 半衰期短:T1/2 = 10分钟 需要持续静脉输注 需同增效剂四氢叶酸(LV)同时使用 不可口服 增加住院费用,影响生活质量,追求持续提高肿瘤组织内的药物浓度始终是氟脲嘧啶类药物的发展方向,以实现高效、低毒的目标,1950 1960 1970 1980 1
2、990 2000,5-FU Heidelberger 1957,Tegafur 1967合成,UFT 1984合成,S-1 93年合成 99年日本批准,Capecitabine 1992年合成 1998 FDA年批准,Furtulon 1976合成 87日本批准,5-FU IV Roche, 1962,肿瘤选择性口服,肿瘤内激活/口服,静脉,非肿瘤选择性口服,口服氟尿嘧啶的发展历程:5-FU前体药的研发,早期通过维持血浆5-FU浓度,进而维持和提高肿瘤组织药物浓度,替加氟、UFT 与 S1,FT207 替加氟 UFT和S1的基本成分,1966年合成FT207 5-FU的前体,主要在肝脏内由P4
3、50活化产生5-FU,后分布到全身 脂溶性提高,可以口服,毒性小于5-FU 但由于P450酶系广泛分布于肝脏,且个体差异较多,毒性依然较大 1984年制造UFT FT207U(1:4) 由于尿嘧啶(U) 减少全身5-FU的灭活,借此维持血液和肿瘤组织的5-FU浓度,使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间延长,直接提高肿瘤组织5-FU药物浓度,同时降低血浆5-FU浓度,选择性肿瘤内活化的口服氟尿嘧啶类药物 希罗达 (卡培他滨),希罗达肿瘤内激活,选择性生成5-FU,小 肠,肝脏,卡培他滨,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤 正常组织,CyD,CE,胸苷磷酸
4、化酶(TP),卡培他滨,5-DFCR = 5脱氧氟胞苷; 5-DFUR = 5脱氧氟尿苷; CyD =胞嘧啶脱氨酶; CE =羧酸脂酶,TP酶在健康及肿瘤组织中的活性分布,Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:127481,肿瘤组织5-FU的浓度获得了特异性的提高,Schuller J et al.Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291-297,抗肿瘤活性,毒性,希罗达直接提高肿瘤细胞内浓度,TP,DPD,OPRT,降解,希罗达 结直肠癌辅助治疗治疗首选,不同临床分期的结直肠癌的5年生存率,5年生存率,(I/II期),(II
5、I期),(IV期),Ries et al (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2000. National Cancer Institute. Bethesda, MD. At: http:/seer.cancer.gov/csr/1975_2000.,适合辅助化疗的CRC患者,Xeloda或5-FU联合奥沙利铂进行辅助治疗,低危患者 推荐Xeloda或5-FU辅助治疗,X-ACT试验(辅助治疗Dukes C期结肠癌) 研究设计,未接受化疗 Dukes C, 切除术 8周,希罗达 (8个周期) 1 250mg/m2 每天两次, d114, q2
6、1d n = 1 004,静注5-FU/LV (6个周期) 5-FU 425mg/m2加 LV 20mg/m2, d15, q28d n = 983,患者入组 19982001,24周,The New English Journal of Medicine 2005 352(26): 2696-2704,希罗达改善无病生存率: 5 年数据更新,5 年 Xeloda (n=1 004) 60.8% 5-FU/LV (n=983) 56.7%,HR=0.88 (95% CI: 0.771.01) NI margin 1.20 优效性检验 p=0.0682,ITT 人群,0,1,2,3,4,5,6,
7、7,8,0.4,0.6,0.8,1.0,概率,年,5年绝对差异 4.1%,Twelves et al. ASCO GI 2008,0,1,2,3,4,5,6,7,8,0.4,0.6,0.8,1.0,年,概率,HR=0.86 (95% CI: 0.741.01) 优效性检验 p=0.06,希罗达改善总体生存率: 5 年数据更新,5 年 Xeloda (n=1 004) 71.4% 5-FU/LV (n=983) 68.4%,ITT 人群,5年绝对差异3.0%,Twelves et al. ASCO GI 2008,0.6,0.8,1.0,1,2,3,4,5,6,7,8,0,0.4,1. Twel
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