嗜铬细胞瘤.ppt
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1、嗜铬细胞瘤,名词解释,儿茶酚胺增多症(hypercatecholaminemia):由于肾上腺嗜铬细胞瘤、副神经节瘤(肾上腺外嗜铬细胞瘤)与肾上腺髓质增生的共同特点是肿瘤或肾上腺髓质的嗜铬细胞分泌过量的儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素和/或多巴胺),而引起相似的临床症状,统称为儿茶酚胺增多症。 嗜铬细胞瘤( pheochromocytoma,PHEO ):起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤,合成、存储和分解代谢儿茶酚胺,并因后者的释放引起症状。 副神经节瘤(paraganglioma,PGL):起源于肾上腺外的嗜铬细胞的肿瘤,包括源于交感神经(腹部、盆腔、胸部)和副交感神经(头颈部)者。前者多具有
2、儿茶酚胺激素功能活性,而后者罕见过量儿茶酚胺产生。 2004年,WHO的内分泌肿瘤分类1将嗜铬细胞瘤定义为来源于肾上腺髓质的产生儿茶酚胺的嗜铬细胞的肿瘤,即肾上腺内副神经节瘤;而将交感神经和副交感神经节来源者定义为肾上腺外副神经节瘤。目前比较统一的观点是嗜铬细胞瘤特指肾上腺嗜铬细胞瘤,而将传统概念的肾上腺外或异位嗜铬细胞瘤统称为副神经节瘤。 恶性嗜铬细胞瘤( malignant pheochromocytoma):WHO的诊断标准1是在没有嗜铬组织的区域出现嗜铬细胞(转移灶)如骨、淋巴结、肝、肺等。局部浸润和肿瘤细胞分化程度均不能用于区分嗜铬细胞瘤的良恶性。,一、流行病学和病因学,嗜铬细胞瘤/
3、副神经节瘤(pheochromocytoma / paraganglioma,PHEO/PGL)占高血压病人的0.1%0.6%,年发病率34 / 100万人,尸检发现率约为0.09%0.25%,人群中约5075%的PHEO/PGL未被诊断5。目前约25%的PHEO系影像学偶然发现,占肾上腺偶发瘤的4%5%6。男女发病率无明显差别,可以发生于任何年龄,多见于4050岁。PGL占全部嗜铬细胞肿瘤的15%24%。 PHEO/PGL病因尚不明,可能与遗传有关。近年研究表明约30%有家族遗传背景,并已明确致病基因:Von Hippel-Lindau 病(VHL病)(VHL基因突变)、多发内分泌肿瘤-1型
4、(MEN-1)(MEN1基因突变)、多发内分泌肿瘤-2型(MEN-2)(RET基因突变)、家族性PHEO-PGL综合征(SDHD、SDHB 或 SDHC 基因突变)、神经纤维瘤病-1型(NF-1基因突变)。成人散发性PHEO/PGL基因突变率约24%,儿童可达36%。 PHEO/PGL的发生率在 MEN-2为70%80%,VHL病约10%,NF-1约3%5%。,二、病理和病理生理,PHEO/PGL主要源于肾上腺髓质,约9%24%源于肾上腺外。PHEO多为单侧,但遗传性者常为双侧、多发,如MEN-2相关者约 50%80%为双侧。约95%以上的PGL位于腹部和盆腔18,最常见部位为腹主动脉旁、肾门
5、附近、下腔静脉旁等;其次为盆腔,膀胱PGL占膀胱肿瘤0.5%,占PGL的10%19;再次为头颈和胸腔纵隔。15%24%可多发。 典型PHEO直径约 35 cm大小,但也可10 cm,平均重量40100 g (5 3500 g)。2004年WHO的肾上腺肿瘤的组织分类将嗜铬细胞相关肿瘤分为肾上腺髓质肿瘤和肾上腺外副神经节瘤两大类:前者包括良、恶性PHEO和混合型PHEO/PGL;后者包括肾上腺外交感神经和副交感神经PGL等。恶性PGL发生率约30%40%7, 8,肾上腺恶性PHEO约10%。儿童多发和肾上腺外者占30%43%22, 23,其中恶性者占26%35%。转移部位多见于淋巴结、肝、肺、骨
6、等器官。但病理组织学特征本身不能预测恶性或转移。 PHEO/PGL主要分泌儿茶酚胺(CA)如NE和E(前者为主),极少可分泌多巴胺。CA、交感神经系统以及-、-受体下调和敏感性的降低等多种因素参与维持其血流动力学变化。PHEO/PGL还可分泌其他激素或多肽如ACTH、血管活性肠肽、神经肽Y、心房利钠素、生长激素释放因子、生长抑素、甲状旁腺素相关肽、白细胞介素-6等而引起不同的病理生理和临床表现。,三、临床表现,高血压是最常见的临床症状,发生率约80%90%。50%60%为持续性,40%50%为发作性,10%50%可出现体位性低血压,5%血压正常。可伴有典型的头痛、心悸、多汗“三联征”,其发生率
7、为50%以上。伴有血糖增高的发生率约40%。 部分患者可能会以心肌病、高钙血症、血尿、糖尿病、库欣综合征、肠梗阻、甚至视力下降等原因就诊;家族性PHEO/PGL可以相关综合征的临床症状和体征为主要表现:如MEN-2(甲状腺髓样癌、甲状旁腺功能亢进症、多发粘膜神经瘤)、VHL病(视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤、肾囊肿或肾细胞癌、胰腺囊肿或肿瘤、附睾囊腺瘤)、NF-1(皮肤多发神经纤维瘤、色斑、虹膜“利舍结节”)、家族性PHEO-PGL综合征(头颈部副交感神经副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、交感神经副神经节瘤)等。约15%可及腹部肿块。 少见情况以急症形式出现:如高血压危象、休克、急性心衰、肺水肿、心肌
8、梗死、严重心律失常、急性肾功能不全、高热等。 PHEO在肾上腺偶发瘤的发生率约5%。约有8%的患者无任何症状,多见于家族性发病者或瘤体巨大的囊性PHEO。,四、诊 断,PHEO/PGL的诊断主要是根据临床表现对可疑病人的筛查、定性诊断、影像解剖和功能定位诊断等,对于有遗传倾向者尚需基因筛查。 (一)可疑病例的筛查指征: (1)伴有头痛、心悸、大汗等“三联征”的高血压; (2)顽固性高血压; (3)血压易变不稳定者; (4)麻醉、手术、血管造影检查、妊娠中血压升高或波动剧烈者,不能解释的低血压; (5)PHEO/PGL家族遗传背景者; (6)肾上腺偶发瘤; (7)特发性扩张性心肌病。,(二)定性
9、诊断 实验室测定血浆和尿的游离CA(E、NE、DA)及其代谢产物如VMA是传统诊断PHEO/PGL的重要方法。肿瘤CA的释放入血呈“间歇性”,直接检测CA易出现假阴性。但CA在瘤细胞内的代谢呈持续性,其中间产物甲氧基肾上腺素类物质(metanephrines,MNs)以“渗漏”形式持续释放入血,血浆游离MNs和尿分馏的甲氧肾上腺素(urinary fractionated metanephrines)的诊断敏感性优于CA的测定。MNs包括甲氧基肾上腺素(MN)和甲氧基去甲肾上腺素(NMN),进入循环的MNs为游离形式,主要来源于PHEO/PGL肿瘤细胞,经消化道、脾、胰的相关酶修饰为硫酸盐结合
10、的MNs,消化道等本身也可合成大量的硫酸盐结合的NMN,故结合型MNs特异性略差。 124小时尿CA 2血浆游离MNs 324h尿分馏的MNs 424h尿总MNs(MN+NMN) 5 24h尿VMA 6血浆CA,(三)定位诊断 包括解剖影像学和功能影像学。 1解剖影像学定位 主要是 CT 和 MRI。二者具有类似的诊断敏感性(90%100%)和特异性(70%80%),没有证据表明何者更优,可选其一36, 45, 46。对PHEO的敏感性优于PGL、转移、复发病灶,但排除PHEO/PGL的特异性仅约50%。推荐 CT/MRI 的初始扫描范围为腹部+盆腔,目的在于检出肾上腺和/或肾上腺外多发病变,
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