生物物理课1-2.ppt
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1、生物物理学(第二部分 ) 隋森芳 (2003.11.7) 什么是生物物理学? 生物物理学的定义是生 物物理学领域几乎每一本教 科书都难以回答的问题! 要从物理科学与生物科 学之间的关系来认识生物物 理学! 生物物理学的核心是生物学 ! 生物物理学的基本思路是 相互作用(interactions)! G蛋白偶联受体对 腺苷酸环化酶的 激活途径示意图 G蛋白介导的跨膜信号传导 Epinephrine binds to a specific receptor. The occupied receptor causes the replacement of the GDP bound to Gs by
2、 GTP, activating Gs. GTPGDP Gs ( subunit) moves to adenylate cyclase and activates it. ATP cAMP Adenylate cyclase catalyzes the formation of 3,5- cyclic AMP. 项目切入点 生物物理学(二)的研究对象 生物膜的基本结构特征 膜主要是由脂类(lipid) 和蛋白质以非共价 键相互作用结合而成的二维流动体系。 脂类分子呈连续的双分子层(bilayer)排列。 膜具有双亲性(amphipathic nature)。 蛋白质相对于脂双层的不同镶嵌方式
3、。 生物膜中各种组分的分布是高度不对称的。 生物膜的主要功能 它们是把细胞分割成一个个“小室” (compartment) 的物理屏障。 它们具有选择通透性。 它们是“小室”间传递化学信息和能量 的介面。 它们为蛋白质的合成、加工与修饰、分 选与定位,提供了工作平台和输运载体 。 1.对生物膜结构的认识 对生物膜结构的认识 1765年, Benjamin Franklin l将橄榄油倒入Commen池塘中,注意到由风所吹起的 水面微波被平息了。 l注意到同样数量的油永远覆盖同样大小的面积。 lFranklin还计算到(根据油量和面积)油层的厚度 是25,而且“它不可能扩展得更薄了。事实证明 ,
4、用现代方法测定的橄榄油的单分子层的厚度几乎 与Franklin当时估算的一样! 对生物膜结构的认识 1902年,E.Overton l发现分子的极性越大,进入细胞的速度越小 ; l增加分子的非极性基团,分子进入细胞的速 度增加; l基于脂溶性物质容易透过质膜,Overton提 出质膜是由一层薄的类脂所组成。 l- Vjschr. Naturforsch Ges. Zurich 44 (1899)88-98. 对生物膜结构的认识 1917年, Langmuir 发现脂肪酸放在水和 空气界面上形成单分 子膜 -Langmuir film. 对生物膜结构的认识 1925年,E.Gorter and
5、F.Grendel 从红细胞膜抽提出磷脂,用表面天平测 出被抽提出的磷脂铺成单层膜时所占有 面积大约是红细胞表面积的2倍。提出双 分子类脂层是细胞膜的基本结构。 l- J. Exp. Med. 41 (1925) 439-443. 对生物膜结构的认识 1935年,J.F.Danielli and H.Davson l胎鱼卵的脂滴实验: l卵脂滴表面张力低,而纯化后的脂滴表面张力大 大提高; l纯化后的脂滴表面吸附蛋白之后,表面张力降低 大大提高; l提出两层球蛋白层夹着脂双分子层的三夹层结构 (the unit membrane model). 对生物膜结构的认识 1972年,S.J.Sing
6、er and G.Nicholson,提 出液体镶嵌模型(The fluid mosaic model): l强调膜结构的流动性 l强调膜组分的不对称性 l膜蛋白以不同镶嵌方式与膜结合 - Science 175 (1972) 720-731. 对生物膜结构的认识 1977年, M.K.Jain and H.B.White,提 出板块模型: l在流动的类脂双分子层中存在许多大小不同 ,刚度较大的彼此独立移动的类脂板块(有 序结构板块)。因此,膜平面实际上是由组 织结构和物化性质不同的许多板块组成。 l膜功能的多样性可能与板块的性质和变化有 关。 - Adv. Lipid Res. 15 (19
7、77) 1-60. 对生物膜结构的认识 1997年, K. Simons, 细胞膜中的功能化筏 (Functional rafts in cell manbrane): l细胞的质膜上存在一些特殊的畴结构域微区 。它们富含糖基鞘磷脂,胆固醇和鞘磷脂, 4oC不溶于非离子型去污剂TritonX100。 l这种特殊的微畴结构域提供了一个可以侧向 移动的平台(筏)。一些蛋白选择性地富集 于筏上,而另一些蛋白质则排挤出筏。 l功能:膜的分选与运输;信号传导等。 - Simons & Ikonen, Nature 387 (1997) 569-572 caveolin 2.生物膜的基本组成 生物膜的基本
8、组成 生物膜的基本组成 (一) 细胞质膜 细胞内膜系统 膜与细胞骨架 生物膜的基本组成 细胞质膜 所有细胞的表面都包围着一层膜,在动物细胞中,我 们通常将其称为质膜(plasma membrane)。而对于其它 生物体,则根据其细胞种类分别称为细胞质膜 (cytoplasmic membrane)、表面膜(surface membrane)、原生质膜(plasmalemma)等。 这层质膜构成了细胞质与外环境的反应界面,是细胞 对所有的胞外刺激产生最初反应的地方。所有的营养 物质都要经过它进入细胞;所有排泄、分泌的分子也 要通过它排出细胞。 生物膜的基本组成 细胞质膜 一些非离子小分子如水、尿
9、素、O2、CO2、甘油等, 及许多脂溶性分子可以自由通过细胞的质膜。 而葡萄糖(glucose)和氨基酸(amino acid)等分子的跨 膜运输则需要一些特定的膜蛋白形成的转运系统。 离子的跨膜运输也需要专门的转运系统,如,Na+-K+- ATP酶是利用蛋白水解ATP的能量把Na+运出细胞,把 K+ 运进细胞;Ca2+ATP酶则是把Ca2+泵到胞外。 胰岛素 (insulin) 等多肽类激素可以与质膜外表面的 受体蛋白结合,引起膜内表面的响应,然后将信号传 递到细胞内。 生物膜的基本组成 细胞内膜系统 : 与原核细胞不同 ,真核细胞具有 复杂的内膜系统 ,即细胞质中有 许多膜性细胞器 (me
10、mbrane-bound organelle)。 细胞内膜系统:线粒体 线粒体(mitochondria)是真核细胞的能量转换系统。线 粒体具有高度特异化的两层膜结构,即外膜(outer membrane)和内膜(inner membrane),其直径约1m。 线粒体外膜含有大量的孔道蛋白(porin), 它们穿越磷 脂双分子层形成大的水溶性的通道。这些通道对于分子量 小于10kd的分子是自由通透的。 线粒体内膜以高度折叠的形式形成嵴(cristae)状结构, 以增加总的内表面积。线粒体内膜蛋白质的含量很高,按 重量计算,蛋白质约占70,脂类约占30。 内膜上的 许多蛋白质是与其能量转换功能相
11、关的,一组是呼吸链电 子传递酶复合体,其功能是引导电子有序地从一个载体蛋 白传递到另一个载体蛋白;另一组是ATP合成酶复合体, 用于催化ATP的合成。 细胞内膜系统:溶酶体 溶酶体(lysosome)是细胞内主要的消化系统,内含大量的 酸性水解酶(包括磷酸酶、硫酸酶、酯酶、蛋白酶和糖苷 酶等),用于把多肽、多糖、多聚核苷酸、糖脂等水解成 单体。 溶酶体内水解酶的最适pH值为5,这个低pH值微环境是由 溶酶体膜上的质子ATP酶维持的。 待水解的生物大分子通过内吞小泡(endocytic compartent)进入溶酶体。 溶酶体酶在粗面内质网中合成,溶酶体在trans Golgi面 形成。 细胞
12、内膜系统: 内质网和高尔基体 内质网和高尔基体(Golgi apparatus)的膜将细胞质 与其围成的腔隔开。 粗面内质网(rough endoplasmic reticulum)可能直接 与核膜相连, 其细胞质面附着着大量的核糖体,是膜 蛋白合成的场所。 滑面内质网(smooth endoplasmic reticulum)则是合 成膜脂的场所, 包括磷脂和胆固醇。滑面内质网与高 尔基体的膜上都可以进行蛋白和脂的糖基化。 高尔基体参与蛋白质和脂类的分选与定向运输。 高尔基体还参与蛋白聚糖(proteoglycans)的合成, 参与这些反应的酶也主要集中于trans高尔基体的膜上 。 细胞内
13、膜系统: 膜囊泡 细胞内有许许多多的膜囊泡(membrane vesicle),它们主要参与各种各样的运输 过程。这些膜囊泡将蛋白和脂类运向细胞 内的特定地点,同时,它们还是胞吐作用 (exocytosis)和胞吞作用(endocytosis)的 载体。 细胞内膜系统:核膜 真核生物的遗传物质被核膜(nuclear membrane)所 包围(细胞处于分裂时除外)。 核膜由内膜与外膜组成。核膜的内外膜是连续的, 这一点与线粒体的内外膜分离是不同的。内核膜上连接 着染色质(chromatin);外核膜表面结合着核糖体 (ribosome),而且其某些区域与内质网(endoplasmic reti
14、culum)膜相连。 核膜上面有核孔。核孔参与调节生物大分子在核基 质与细胞质之间的运输。蛋白进入核内是ATP依赖性过 程,而且还需要特定的氨基酸定位序列。核孔直径约 nm,允许直径9nm以下的分子自由通过, 说明核孔是有 一定柔性的。 生物膜的基本组成 膜与细胞骨架:细胞骨架可以稳定细胞膜, 维持 细胞形状。Membrane-attached cytoskeletal networks provide mechanical support to plasma membrane. 是维 持红细胞耐性及变形性的主要组分。 SDS polyacrylamide-gel electrophoresi
15、s the proteins in the human red blood cell membrane 红细胞膜骨架蛋白: 血影蛋白(spectrin) 锚蛋白(ankyrin 膜整合带3蛋白 (Band 3) 血型糖蛋白 (glycophorin) 带4.1蛋白(band4.1) 肌动蛋白(actin) Spectrin molecules from human red blood cells Each spectrin heterodimer consists of two antiparallel polypeptide chains. Spectrin-based cytoskelet
16、on on the cytoplasmic side of the human red blood cell membrane 血影蛋白(spectrin)是红细胞中一种主要的 膜连接蛋白(membrane-associated protein)。 已经有证据表明,血影蛋白可能通过三种方式 非价键的与质膜结合。 血影蛋白可以通过锚蛋白(ankyrin)与膜 整合蛋白带3蛋白(Band 3)连接,从而桥连到膜 上。带3蛋白是镶嵌在质膜上的内在蛋白。锚蛋 白的N端与带3蛋白结合,其另一端与血影蛋白 结合。 血影蛋白还可以通过带4.1蛋白(band4.1)与 膜上的血型糖蛋白(glycophorin
17、)连接。 此外,血影蛋白还可以直接与质膜内表面的 带有负电荷的丝氨酸磷脂(PS)结合。 正常红细胞的外形呈双凹型, 当病变时,如一 些溶血性贫血症,红细胞可呈现异常的形态: 球形(遗传性球形红细胞增多症,hereditary spherocytosis HS), 椭圆形(遗传性椭圆形红细胞增多症,hereditary elliptocytosis HE), 卵圆形(遗传性卵圆形红细胞增多症,hereditary ovalocytosis HO) 这些病人红细胞形态变化的原因,多是由于 先天性膜骨架蛋白缺失或变异所致。 球形,HS (hereditary spherocytosis): spec
18、trin,ankyrin, 椭圆形,HE (hereditary elliptocytosis): spectrin, Band 4.1, glycorin 卵圆形,HO (hereditary ovalocytosis): Band 3 整合素蛋白与细胞骨架的结合:很多细胞外基质分子中含有RGD(ArgGlyAsp)序列, 这是整合素蛋白的一个通用识别序列。与胞外基质分子的结合,可以引起整合素蛋白的聚集 以及细胞骨架的组装。很多胞质蛋白参与了细胞骨架的重组过程,如talin,paxillin, vinculin等,它们可以与整合素蛋白亚基的胞质结构域相互作用,同时又可以与actin纤维结 合
19、,将整合素蛋白与细胞骨架连接起来。 A model for how transmembrane linker glycoproteins in the plasma membrane connect intracellular matrix at a focal contact. 生物膜的基本组成 (二) 膜脂 l磷脂 l糖脂 l固醇 膜蛋白 膜脂 细胞中含有两种脂类。一种属非极性脂质,如 由脂肪酸与甘油酯化所形成的三酯。它们是一类疏 水的脂质,称为真脂。另一类属极性脂质,这种脂 质分子具有一个亲水的头部(即极性端)和一个疏 水的尾部(即非极性端),具有双亲性( amphipathic或amp
20、hiphilic)的特点,这种脂质称为 类脂。 生物膜中的脂类,大都是极性脂质,主要包括三 种类型:磷脂(phosnholipid)、固醇(sterol)和 糖脂(glycolipid)。 l微米l微米面积的类脂双层膜(lipid bilayer)大 约有5 106个类脂分子。 1) 磷脂 含有磷酸基团的脂类称为磷脂。它们是生 物膜中最重要的脂类。 磷脂分子都含有亲水的极性头部和疏 水尾链。这两部分通过甘油骨架或神经鞘 氨醇(sphingosine)骨架相连接,甘油骨架 在原核和真核细胞膜中都广泛存在,而神 经鞘氨醇骨架则主要存在于动物中。 以甘油为骨架的磷脂 即甘油分子中三个羟基有两个与高级
21、脂肪酸形 成酯,另一个与磷酸衍生物形成酯: 其中R1、R2为脂肪酸碳氢链。根据X的成分不 同,可以形成不同的磷脂。 (1)磷脂酸胆碱(phosphatidylcholine,PC) 磷脂酸胆碱亦称卵磷脂(lecithin)。它是动物细胞膜中含量最 丰富的磷脂,约占膜脂的4050。磷脂酰胆碱有控制动物机 体代谢,防止脂肪肝形成的作用 (?)。 (2) 磷脂酸乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE) XCH2CH2NH2 磷脂酸乙醇胺又称脑磷脂(cephalin)。它是细菌细胞膜的 主要磷脂,其脂肪酸碳氢链不饱和程度比磷脂酰胆碱高。磷脂 酰乙醇胺与血液凝结有关。 (3) 磷
22、脂酰肌醇(phosphatidylinositol,PI) 磷脂酰肌醇的含量一般为510。它在神经组织(主 要在髓鞘)中含量较高。据报道,它在细胞信息传递过 程中起着重要的作用。 (4)磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS) 磷脂酰丝氨酸广泛分布于各 类细胞膜系中,但其浓度通 常低于磷脂总量的10。在 中性pH时,带负电荷。 (5) 磷脂酸(phosphatidic acid,PA) XH 磷脂酸在上述磷脂的生物合成中起着关键作 用。它分布广泛,以低浓度(占全部磷脂含量 的15%)存在许多组织之中。 (6) 磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol,PG ) 磷
23、脂酸甘油的含量变化很大,在动物细胞膜系中 含量很低,在植物细胞膜中一般高达 2030的含量(叶绿体中为 4060)。革兰氏 阳性细菌中则高达 70。它也是二磷脂酸甘油生物 合成的前体。 (7) 二磷脂酸甘油(diphosphatidylglycerol,DPG ) 二磷脂酸甘油是由二个磷脂酸(phosphatedc acid)分别与 甘油缩合而成,亦称心磷脂(cardiolipin,CL)。 它主要存在于线粒体、叶绿体和许多细菌中, 特别于线粒 体内膜。这种磷脂由于只带磷酸基团而带负电荷。 A: PC B: PE C: PS D: PI E: PG F: DPG 以神经鞘氨醇为骨架的磷脂 神经
24、鞘氨醇(sphinogsine)的C2上的氨基(-NH2)与脂肪酸 (R)缩合生成神经鞘脂类(sphingolipid), Cl上的羟基与 磷酸衍生物(X)缩合即生成磷酸神经鞘脂类 (phosphasphingolipid): 若: X磷脂胆碱(PC), 则生成神经鞘磷脂(sphingomyelin, SM ). 若: XH, 则生成神经酸胺(ceramide)。 2) 糖脂 糖脂(glycolipids)广泛分布于动物、植 物和微生物细胞的膜系中。它是生物膜中的寡 糖与脂质结合形成的一种类脂。糖脂中类脂的 极性头部基团是通过糖苷键与糖分予相连,而 不是象磷脂那样通过磷酸酯键相连接。生物膜 中
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