最终灭菌无菌药品生产管理与质量控制.ppt
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1、最终灭菌无菌药品生产管理与质量控制,蚌埠市食品药品监督管理局 宫文武,一、微生物知识-什么是微生物 二、无菌的基本概念-什么是无菌 三、无菌保证要素-如何实现产品无菌,微生物知识-什么是细菌,微生物知识,什么是微生物 微生物(microorganism, microbe)是一些肉眼看不见的微小生物的总称。包括属于原核类的细菌、放线菌、支原体、立克次氏体、衣原体和蓝细菌(过去称蓝藻或蓝绿藻),属于真核类的真菌(酵母菌和霉菌)、原生动物和显微藻类,以及属于非细胞类的病毒、类病毒和朊病毒等。,微生物知识,微生物在地球上几乎无处不有,无孔不入,人的皮肤上,口腔,肠道里都有许多微生物。任意取一把土或一粒
2、土,就是一个微生物世界,在肥沃的土壤中,每克土含有20亿个微生物,即使是贫瘠的土壤,每克土中也含有35亿个微生物。空气里悬浮着无数细小的尘埃和水滴,它们是微生物在空气中的藏身之地。哪里尘埃多,哪里的微生物就多。,微生物知识,微生物按其结构、化学组成及生活习性等分为三大类: 原核细胞型:细菌、放线菌、支原体、衣原体、立克次氏体、螺旋体等 真核细胞型:真菌 非细胞型:病毒 噬菌体,真菌和细菌,芽孢杆菌 (细菌),蜡样芽孢杆菌(细菌),粘质沙雷氏菌的菌落特征,沙门氏菌的菌落特征,铜绿假单孢菌的菌落特征,弗氏志贺氏菌的菌落特征,粘质沙雷氏菌的菌落特征,微生物生存的环境,G+,G-,微生物无处不在 气源
3、性微生物革兰氏阳性菌较多 它们可形成芽孢,难以杀灭 因此,药品生产需要HVAC 水源性则革兰氏阴性菌居多 不会生成孢子 但会形成细菌内毒素 耐热性差,微生物知识,将植物比喻微生物,不恰当而直观 如玉米,发芽 生长 种子,前二种相当于微生物的生长状态,到了种子,对环境的(水分、温度等)耐受性大大增强 然而,微生物的芽孢,并不是繁殖的手段,而是休眠体,植物没有这种相对应的东西 革兰氏阳性菌:气源性,身体上部,呼吸道 革兰氏阴性菌:则是水源性的,细胞结构不同 生物指示剂均为革兰氏阳性菌,灭菌用BI为非致病菌。,内生孢子 产生于 Gram+ 细菌: 芽孢杆菌属Bacillus 梭菌属Clostridi
4、um 仅含核酸及少量萌发必需物 皮层含DPA和Ca2+复合物 能抵御各种恶劣环境 可休眠上百万年 真菌孢子因不具上述特性 而不耐热 DPA:吡啶二羧酸,细菌芽胞(孢)的形成及其特性,芽孢的特点,耐热 80 下长期存活 100 下有相当高的存活率 100 以上死亡过程符合一级动力学方程 影响芽孢耐热性的因素 芽孢存在的介质 受热时的湿度,无菌的基本概念-什么是无菌,最终灭菌方法生产的无菌药品概述,什么是无菌? “无菌”的理论定义 完全无生物存在 绝对条件 “无菌”的实际定义 经生长和繁殖证明无生物 普遍接受的标准是,灭菌后,最终灭菌注射剂或其它关键设备微生物存活的概率达到10-6,即保证一百万个
5、已灭菌物品或制剂中存活的微生物数低于一。,灭菌和消毒,灭菌使达到无菌状态的方法(GMP指南)。用物理或化学方法杀灭传播媒介上所有的微生物,使其达到无菌(GB)。通常是指杀灭或除去全部活的微生物(包括繁殖体和芽孢)。 消毒用物理或化学方法杀灭或清除传播媒介上的病原微生物,使其达到无害化(GB)。通常是指杀死病原微生物的繁殖体,但不能破坏其芽孢。所以消毒是不彻底的,不能代替灭菌。,最终灭菌产品的无菌标准,FDA在“最终灭菌产品参数放行”文件中要求 将产品中的污染菌降至一个菌以下,并在此基础上使产品的无菌安全系数再增加六个对数单位 USP、欧洲药典、BP及中国药典现行版: 最终湿热灭菌水针剂的标准灭
6、菌条件是12115分钟。也可用采用其它温度及时间参数,只要能有效地证明所采用的工艺和监控措施应能确保无菌保证水平小于10-6。,最终灭菌无菌药品灭菌方式的选择,湿热灭菌是首选的灭菌方法 按产品热稳定性差分为二种: 过度杀灭法; 存活概率法。 合格标准 灭菌后产品均应至少达到百万分之一的无菌保证水平。 不能在100以上灭菌时,注意: 强化环境控制,可能时灌装环境达到(); 对设备容器具灭菌; 药液除菌过滤; 可能条件下采用巴氏消毒。,不同灭菌工艺的无菌保证能力,重点关注水溶液产品灭菌工艺的符合性,最终灭菌产品“无菌”标准及概念,无菌的量化标准应当可以用试验来证明的,“每批产品中,污染品的数量不得
7、超过一百万分之一”,因此,不可能用那么多产品进行无菌检查来证明是否达到标准。 然而,每瓶产品微生物存活的概率可通过计算获得。 这就需要测试微生物耐热参数D值,使用对数规则,并用生物指示剂试验来证实。 量化指标+ 计算+ 试验,使技术无菌标准成为工业界可执行的标准,无菌概念的理解,某产品批量为1万瓶,10ml安瓿,每瓶1000个孢子,D121=1分钟,不同灭菌时间下的结果?,灭菌3分钟,从批看,所有产品有菌,100%污染。从每一瓶看,有1个菌,二者等同; 灭菌4分钟,从批看,批产品孢子总数为1000个,有一瓶应是无菌的,污染概率10-1。从每瓶看,也是10-1。 灭菌6分钟时,从整批看,还有10
8、个菌,分布在10瓶中,污染品为10,因批量为一万,污染概率为千分之一。从每瓶看,二者等同; 灭菌8分钟时,从整批看,根据计算还有十分之一个菌,分布在一万瓶中,污染概率为十万分之一。从每瓶看,二者等同; “每批产品中,污染品的数量不得超过一百万分之一”或“一瓶产品中微生物存活的概率低于百万分之一”, 这二种提法只是无菌合格标准的不同表述方式。,无菌概念的理解,无菌保证值与Fo、D值及带菌量的关系,SAL F0/D lgN0 假定D121为1,生产中Fo=8示意,过度杀灭示意,芽孢的耐热参数:D值,指一定温度下将微生物杀灭90 或下降一个对数单位所需要的时间。,灭菌温度对D值的影响,灭菌温度低时,
9、达到同一灭菌效果的时间就长,F0值:达到同一灭菌效果的概念,F0值即标准灭菌时间 指产品在灭菌过程中获得的与标准参照条件(121)相同灭菌效果的曝热时间,菌温度系数-Z值,使D值变更一个对数单位灭菌温度需升高或下降的度数; 实测细菌孢子的Z值在8-12之间,但计算灭菌率时,Z通常取10;在干热灭菌计算中,Z通常取20; 物理意义:Z大时,用升高温度的办法来改善灭菌效果时,收效不明显。,不同灭菌温度下的灭菌率,灭菌率:为达到与某一温度下灭菌1分钟相同的灭菌效果,在121下灭菌所需要的灭菌时间 100灭菌时1分钟,相当于121 灭菌0.008分钟,即Fo值为0.008分钟。 105灭菌40分钟时,
10、Fo约为 1分钟,能使D值为1分钟的芽孢数量下降1个对数单位,无菌检查的局限性,历史的教训: 1962年,美国FDA颁布第一部GMP 1970-1975年,美国输液污染至败血症400多起 -有问题的产品全部通过了无菌检查 1973年的英国药典和1980年USP增补版提到了无菌的量化标准 Fo不小于8分钟,经灭菌后,产品中污染菌存活的概率不大于百万分之一。 中国药典在2000版起,收载了此标准。,无菌检查的局限性,无菌的定义 理论上:无菌没有任何活的微生物 实际上:我们无法证明产品中没有活微生物存在 无法对整批产品进行100%检验 无菌检验的结果只是一个基于“可能性”的判断 无菌检验用培养基有其
11、局限性 只进行细菌和真菌的检验 对实验结果的判定是基于“是否在培养基中生长” 培养条件(如温度和时间)是有限的 我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态,无菌检查的局限性,试验目的:不合格的可能性(%) 试验批量:60,000支 试验方法:按无菌测试方法,灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系,无菌保证要素-如何实现产品无菌,最终灭菌药品生产中微生物污染控制,工艺生产中微生物污染控制重点关注内容,药品生产管理和质量控制的主要内容,人员管理; 生产工艺管理(技术、流程、设备); 空气净化、环境管理; 制药工艺用水管理。,一、人员的管理,人是洁净室最大的污染源,占90%左右。一般男性每人每分钟向周围排放1
12、000个以上的含菌粒子,女性为750个以上。穿无菌服时,静止时的发菌量为10300个/min,一般活动时发菌量为1501000个/min,行走时发菌量为9002500个/min。咳嗽一次发菌量为70700个/min,喷嚏一次为400060000个/min。所以在洁净室中,人的数量和活动应有特别严格的限制。,人员的管理,人是最大的污染源 坐着不动能产生 100,000个颗粒,人员的管理,走能产生5,000,000个颗粒,人员的管理,跑能产生15,000,000个颗粒,人员的管理,人体携带的微生物根据卫生情况不同因人而异,人员的管理,人体内外表面 广泛存在微生物,人员的管理,难以觉察的口腔微滴,人
13、员的管理和培训,为降低微生物、微粒和热原污染的风险,无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。 人员除必要的着装、清洁和消毒措施以外,还应特别注意,不应裸手接触任何已清洁的产品容器,或已灭菌的过滤器、灌装器具等与产品接触的部位。,洁净区更衣,YES,NO,NO,头发应完全包在帽子内,洁净区更衣,YES,NO,工作服的纽扣应完全扣上,洁净区更衣,YES,NO,鞋套不能有破损,洁净区更衣,不能配戴手表、首饰,无菌工作服的穿着,穿着的顺序 由上而下 穿着要领 尽可能不要直接接触无菌服的外表面,无菌工作服的穿着,NO,YES,面罩敞开,无菌工作服的穿
14、着,手套尺寸不对戴法不正确,无菌工作服的穿着,手套破损,无菌工作服的穿着,鞋套穿戴不正确,YES,NO,10,000 级洁净区更衣参考程序,工作服管理清洗、整理与灭菌,无菌工作服的微生物控制,污染产品风险大处需取样 衣服袖管取样示意,衣服胸部取样示意 背部不需要取样,无菌工作服的微生物控制,手指接触碟试验,无菌操作,NO,YES,不要在更衣室交谈,无菌操作,NO,YES,YES,不操作时,应将前臂和双手放在前面,身体不能斜靠,无菌操作,NO,YES,无菌操作,定时或在任何关键操作前,应消毒手套,无菌操作,填写批记录后,手套应消毒,无菌操作,YES,NO,关键操作过程中 不要拣地上的东西,无菌操
15、作,层流下的操作台应始终保持干净整洁,NO,YES,二、生产工艺管理(技术、流程、设备),湿热灭菌的基本要求 了解药品灭菌柜容量计算,理论批次量和实际的生产批量,考虑一天生产多个批号或一批需多次灭菌时,如何处理?灭菌柜应有自动监测和记录装置。自动监测记录应纳入批生产记录; 灭菌设备升温、降温速度符合生产工艺要求。能够适应于生产工艺的不同功能要求;,湿热灭菌程序的验证,湿热灭菌设备应具有进行热均匀性验证并符合要求的必要条件; 灭菌程序验证应有热分布(灭菌设备空载无负荷热分布试验)、热穿透(负载热分布试验)和细菌挑战的三个必要的试验,且试验结果符合工艺生产要求; 对灭菌设备构造、其组成部分功能、辅
16、助系统的概述(包括生产商和型号)。设备运行控制系统、记录系统的功能等 所使用的灭菌方式(如饱和蒸汽、水浴、水喷淋式等); 灭菌的工艺参数和运行标准(如温度、压力、时间、最大及最小F0值等);,湿热灭菌程序的验证,待灭菌物的装载情况(如装载方式、产品处方、容器大小、灌装体积、最大及最小装载量等); 灭菌程序的监控方法(如热电偶、监控温度用产品模拟瓶、生物指示剂的数量、位置以及合格/不合格标准); 关键参数允许的变化范围(最大及最小值); 产品所能承受的F0值限度; 对灭菌工艺波动情况所作统计分析的评估报告; 再验证计划(如常规和非常规情况下再验证方案的详细说明、频率等);,湿热灭菌重点关注的内容
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