药剂学 第十八章 制剂新技术(第3节微型包囊技术).ppt
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1、第三节 微型包囊技术,2019/3/2,药剂学,2,一、概述,微型包囊技术(Microencapsulation)是利用天然的或合成的高分子材料(称为囊材)作为囊膜,把固态或液态药物(称为囊心物)包裹成微小囊状物的技术,简称微囊化;所得到的产品称为微型胶囊 (microcapsule),简称微囊。 若使药物溶解或分散在高分子材料中,形成骨架型的微小球状实体则称为微球(Microsphere)。微球和微囊的粒径属微米级,而粒径小到纳米级的分别称纳米囊(nanocapsule)和纳米球(nanosphere),它们都作为药物的载体应用的新型给药系统 (New drug delivery syste
2、m)。,2019/3/2,药剂学,3,药物微囊化的应用特点,(1) 掩盖药物的不良气味及口味 (2) 提高药物的稳定性 (3) 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 (4) 使液态药物固态化便于应用与贮存 (5) 减少复方药物的配伍变化 (6) 控制药物释放速率 (7) 使药物浓集于靶区 (8) 将活细胞、疫苗等生物活性物质包囊不引 起活性损失或变性,2019/3/2,药剂学,4,二、囊心物与囊材,(一) 囊心物 微囊的囊心物(core material)即是被包囊的特定物质,它可以是固体,也可以是液体。除主药外,可以包括提高微囊化质量而加入的附加剂,如稳定剂等。 应注意囊心物与囊材的比例要适
3、当,如果囊心物过少,将可能生成许多无囊心物的空囊。,2019/3/2,药剂学,5,(二) 囊材,对囊材的一般要求是: 性质稳定、无毒、无刺激性; 有适宜的释药速率; 能与大多数药物配伍,不影响药理作用 及含量测定 具有一定的强度和可塑性,能完全包封 囊心物; 具有一定的粘度、渗透性等; 常用的囊材可分为天然的、半合成或合成的高分子材料。,2019/3/2,药剂学,6,1. 天然高分子材料,(1) 明胶 明胶是蛋白质的水解产物,是由18种氨基酸交联而形成的直链聚合物。 因制备时的水解方法不同,可分为A型和B型(但两者的成囊性无明显差别,溶液粘度均在0.20.75 cPas之间): 酸法明胶(A型
4、):等电点为79,10g/L溶液25的 pH为3.86.0 碱法明胶(B型):等电点为4.75,10g/L溶液25的 pH为5.07.4,稳定而不易长菌。 作为微材时的用量为20100g/L。 加入1020甘油或丙二醇可改善明胶囊壁的弹性。 加入低粘度乙基纤维素可减少膜壁的细孔。,2019/3/2,药剂学,7,(2) 阿拉伯胶,系由糖苷酸及阿拉伯胶的钾、钙、镁盐所组成,一般常与明胶等量配合使用,也可与白蛋白配合作复合囊材。 作为囊材时的用量为20100g/L。,2019/3/2,药剂学,8,(3) 海藻酸盐,系多糖类化合物,海藻酸钠可溶于不同温度的水中,不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂;可与甲壳
5、素或聚赖氨酸合用作复合材料。 因海藻酸钙不溶于水,故海藻酸钠可用加入CaCl2而固化成囊。 Sodium alginate (海藻酸钠),2019/3/2,药剂学,9,(4) 壳聚糖(chitosan),壳聚糖是甲壳素(chitin)脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子型多糖,可溶于酸性水溶液,无毒、无抗原性,在体内能被溶菌酶等酶解,具有优良的生物降解性和成膜性,在体内可溶胀成水凝胶。,2019/3/2,药剂学,10,2. 半合成高分子材料,作囊材的半合成高分子材料多系纤维素衍生物,其特点是成盐后溶解度增大、毒性小、粘度大、。 (1) 羧甲基纤维素盐 羧甲基纤维素钠(CMC-Na)常与明胶配合作复
6、合囊材,在酸性下不溶。CMC-Na遇水溶胀,体积可增大10倍,水溶液粘度大,有抗盐能力和一定的热稳定性。,2019/3/2,药剂学,11,(2)醋酸纤维酞酸酯,醋酸纤维酞酸酯(cellulose acetate phrhalate, CAP),肠溶材料,略有醋酸味; 不溶于酸性水溶液、乙醇中,但可溶于pH6的水溶液; 用作囊材时可单独使用,用量一般在30g/L左右,也可与明胶配合使用。,2019/3/2,药剂学,12,(3) 乙基纤维素,乙基纤维素(EC)的化学稳定性高,适用于多种药物的微囊化,不溶于水、甘油、丙二醇,可溶于乙醇、易溶于乙醚; 但EC遇强酸易水解,故对强酸性药物不适用。,201
7、9/3/2,药剂学,13,(4) 甲基纤维素,甲基纤维素(MC)在水中溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液,在无水乙醇、氯仿或乙醚中不溶。 用作囊材的用量为1030g/L,亦可与明胶、CMC-Na、聚维酮(PVP)等配合作复合囊材。,2019/3/2,药剂学,14,(5) 羟丙甲纤维素,羟丙甲纤维素(HPMC)于冷水中能溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液,pH值4.08.0,在无水乙醇、乙醚或丙酮中几乎不溶。,2019/3/2,药剂学,15,3.合成高分子材料,作囊材用的合成高分子材料,有生物不降解和生物可降解的两大类。 生物不降解且不受pH影响的囊材有聚酰胺等。 生物不降解但可在一定pH条件下溶解的囊材有
8、聚丙烯酸树脂类等。 生物可降解的材料近年来得到广泛的应用,如聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物、-己内酯与丙交酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯类等。,2019/3/2,药剂学,16,聚酯类生物可降解材料,聚酯类是迄今研究最多、应用最广的的合成高分子,它们基本上都是羟基酸或其内酯的聚合物。常用的羟基酸是乳酸(1actic acid)和羟基乙酸(glycolic acid)。 由乳酸缩合得到的聚酯称聚乳酸,用PLA表示; 由羟基乙酸缩合得的聚酯称聚羟基乙酸,用PGA表示; 由乳酸与羟基乙酸缩合而成的聚酯,用PLGA表示,亦可用PLG表示。 有的聚酯类(如PLGA)已被FDA批准作为注射用微球
9、、微囊以及组织埋植剂的载体材料。,2019/3/2,药剂学,17,三、微囊化的方法,物理化学法 物理机械法 化学法,2019/3/2,药剂学,18,(一) 物理化学法,本法是在液相中进行的,在一定条件下,囊材(包裹着囊心物)形成一个新相从液相中析出,故又称为:相分离法。 本法的微囊化步骤大体可分为四步 : 囊心物的分散、囊材的加入、囊材的凝聚沉积、囊材的固化。,2019/3/2,药剂学,19,相分离法中的微囊化步骤示意图 a囊心物分散在液体介质中 b加入囊材 c囊材的凝聚沉积 d囊材的固化,2019/3/2,药剂学,20,1.单凝聚法,它是在高分子囊材(如明胶)的溶液中,加入强亲水性的凝聚剂,
10、以降低囊材的溶解度而凝聚成囊的方法,也是最早使用的一种微囊化方法。,物理化学法(即相分离法)又可再分为: 单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改 变温度法和液中干燥法。,2019/3/2,药剂学,21,基本原理和工艺流程 :,明胶分子水合膜中的水被凝聚剂夺走,因而明胶在该体系中的溶解度急剧降低、分子间形成氢键而凝聚成微囊,最后从溶液中析出。,凝聚剂:强亲水性电解质硫酸钠,2019/3/2,药剂学,22,影响成囊的因素,浓度过低不能胶凝,增加明胶浓度可加速胶凝; 温度高过不能胶凝,降低温度可加速胶凝。,交联剂的影响:,必须加入交联剂,才能得到不可逆的微囊。 交联固化是通过胺醛缩合反应使明胶分子互
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