遗传学医用 (1).ppt
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1、第五章 人类疾病的分子遗传学 - 血红蛋白病,本章内容提示,分子病(molecular disease) 血红蛋白病(hemoglobinpathy) 血红蛋白类型(HbF, HbA2 ,HbA)及发育变化 遗传控制:类链 (排列、定位) 类链 (排列、定位) 异常血红蛋白病及分子基础 地中海贫血: 地贫(基因型,临床症状,分子基础) 地贫(基因型,临床症状,分子基础),分子病 Molecular disease Gene突变导致蛋白质分子质和量异常,从而引起机体功能障碍的一类疾病,称为分子病。 1949年Pauling L对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电泳分析,推论其泳动异常是分子结构
2、改变所致,从而提出分子病的概念。 分子病的种类:依据蛋白质功能可将其分为 1、运输蛋白病 2、凝血及抗凝因子缺乏症 3、免疫球蛋白病 4、膜转运蛋白病 5、受体蛋白病 6、胶原蛋白病,血红蛋白病Hemoglobinopathy: 由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病。 是常见的遗传病之一,从分子结构到发病机理研究 的均较清楚,是研究人类分子病的最好模型。 原因: 1)红细胞取材方便,来源丰富 2)血红蛋白浓度高,不需纯化 3)网织红细胞含有、珠蛋白mRNA,便于克隆其cDNA 4)血红蛋白异常引起的疾病种类很多,人类疾病的分子遗传学 血红蛋白病,第一节 血红蛋白概述 第二节 血红蛋白
3、基因 第三节 Hb病的类型和分子基础,第一节 血红蛋白概述 -Hb的组成、结构及类型,正常Hb的组成 是一种结合蛋白: 血红素 珠蛋白 (Heme) (globin) 每个Hb单体是由 一条珠蛋白肽链 和一个血红素组成的。 个Hb单体 一个球形四聚体,一,血红蛋白 链,血红蛋白的一、二级结构: 氨基酸排列顺序及多肽链螺旋 类链:(、 )141个氨基酸 类链:(、)146个氨基酸,血红蛋白链, 螺旋结构。,三级结构,四级结构,血红蛋白的类型,成人Hb :Hb A 22 9798% Hb A2 22 23 % 胎儿Hb: Hb F 22 2G2 2A2 胚胎Hb: Hb Gower 22 2G2
4、2A2 (妊娠12周内) Hb Gower 22 Hb Portland 22,三,血 红 蛋 白 类 型,第二节 血红蛋白基因,排列紧密,有共同起源,含有假基因 7个基因,定位于16p13 5- - - 1 - 2 -2 -1- - 3 6个基因,定位11p15 5-2 - G- A-1 - - -3 -3,珠蛋白基因特点,珠蛋白Gene 簇,珠蛋白Gene簇,珠蛋白基因簇,16p13.33-p13.11,1115.5,珠蛋白基因簇:,二、Hb发育演变与遗传控制, 胚胎早期先合成和Hb Gower( 2 2 ) 同时或稍后合成和Hb Gower ( 2 2 ) Hb Portland ( 2
5、 2 ) 12周时和逐渐消失, 链迅速增加, 开始合成,HbF为主( 2 2 )。 妊娠末期和出生不久, 链迅速降低, 链迅速增加,HbA为主( 2 2 )。,Hb发育演变,Gower,基因,Gower,Portland,F,转录 翻译,Hb发育遗传控制,三、珠蛋白基因结构及表达,珠蛋白基因: IVS1由117bp组成,位于31和32密码子之间, IVS2由149或140bp组成,位于99和100密码子之间。 珠蛋白基因: IVS1含130bp,位于30和31密码之间, IVS2大约含850bp,位于104和105密码子之间。,基因结构: 非常相似,均为3个外显子,2个内含子(IVS1、 IV
6、S2),1 31 32 99 100 141,1 30 31 104 105 146,珠蛋白基因结构,珠蛋白基因结构,珠蛋白基因表达,E1 E2 E3 5 -3 Transcription Processing 5-Cap- -polyAAAAA mRNA Translation,珠蛋白基因表达特点,发育阶段特异性 53顺次表达、关闭 合成场所特异性 卵黄囊、胎肝、骨髓 表达数量协调性 类、类链维持1:1的比例 总之,珠蛋白基因的表达具有时空特异性、精确的协调性,第三节 Hb病的类型和分子基础,人类珠蛋白基因的组织特异性强,仅在RBC 及前体中才有大量表达。 由珠蛋白基因突变引起珠蛋白质量畸变
7、(异常Hb病)和数量畸变(地中海贫血)所致的疾病统称血红蛋白病,血红蛋白病分类,异常Hb病: 基因突变导致珠蛋白结构改变 例如:镰状细胞贫血 地中海贫血: 基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏 或合成量异常 如、地贫,异 常 血 红 蛋 白 病,由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常,如有临床表现者称为异常血红蛋白病。,主要类型: (1)镰状细胞病 (2)不稳定血红蛋白病 (3)血红蛋白M病 (4)氧亲和力改变的血红蛋白病,一、镰 状 细 胞 病, 遗传方式:AR,形成原因: 链第6位谷氨酸被缬氨酸取代,形成Hb S。在缺氧情况下,HbS聚合形成长棒状聚合物,使细胞镰变变形能力低引起血粘度增高,导
8、致溶血、贫血、血管梗阻性继发症状。, HbSHbS 镰状细胞病 HbAHbS 镰形细胞性状 HbAHbA 正常人,镰状 细 胞 病,临床症状: 血管阻塞的继发症状:一过性剧痛(腹痛、关节痛),脑血管意外 急性大面积组织损伤:心梗,肺、肾脏损伤; 慢性溶血性贫血 患者多在成年以前死亡 诊断:血涂片亚硫酸钠“镰变试验”阳性 电泳:有一“”区带,AD(不完全显性)现已发现90余种。 分子机制:肽链上与血红素紧密结合的氨基酸发生替代或缺失,损伤了肽链的立体结构,使其与血红素的结合能力减弱,形成不稳定的异常血红蛋白易氧化在红细胞内聚集沉淀,形成Heinz小体,红细胞变形能力降低,通过微循环时容易被脾窦滞
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