空调净化系统工艺用水系统及压缩空气系统风险管理.ppt
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1、2019/3/20,1,空调净化系统 工艺用水系统及压缩空气系统 风险管理,2019/3/20,2,重点议题,空调净化系统风险管理 工艺用水系统风险管理 压缩空气系统风险管理,第一部分 空调净化系统风险管理,2019/3/20,李宏业 13601119240,3,2019/3/20,4,空调净化系统概述,空调净化系统的作用 提供洁净、温湿度适合的生产环境,保护产品不受环境的污染和其它负面影响 为人员提供舒适的工作环境,李宏业 13601119240,4,2019/3/20,5,空调净化系统概述,污染 在取样、生产、包装过程中向起始原料、中间产品、成品中引入了不需要的、常是有害的物质或生物 包括
2、 物理污染 化学污染 生物污染 细菌内毒素,李宏业 13601119240,5,2019/3/20,6,空调净化系统概述,交叉污染 生产过程中不同的物料、产品之间造成的污染 交叉污染原因 空气处理系统和除尘系统设计缺陷、运行不良和/或没有得到良好的维护 人员、物料、设备和器具没有或没有按照正确的程序进行管理 设备和器具没有进行有效的清洁和消毒,李宏业 13601119240,6,2019/3/20,7,空调净化系统概述,污染,来自于环境 和操作者 的污染物,源自设备 和器具 的污染物,交叉污染,源自环境 和操作者 的产品,源自设备 和器具的产品,李宏业 13601119240,7,2019/3
3、/20,8,空调净化系统概述,怎样减少污染和交叉污染? 足够和适当的厂房设施及必要的空气净化 有效的人员、物料、设备和器具的使用、清洁等管理规程并得到良好执行 密闭的设备、容器 验证过的清洁规程 对产品进行保护 正确的空气压差,李宏业 13601119240,8,2019/3/20,9,空调净化系统概述,对药品制造环境的控制要求 适当洁净度级别的空气 环境监控(尘粒和微生物数等) 适当的温湿度;,李宏业 13601119240,9,2019/3/20,10,空调净化系统概述,青霉素、激素及抗肿瘤类药物的生产 专区、专线、独立的专用空调系统 排气的净化处理 更衣室、浴室及厕所的设置,李宏业 13
4、601119240,10,2019/3/20,11,空调净化系统概述,防发尘及效的捕尘; 中间站等辅助生产室: 通风、温湿度应与药品具体要求相适应; 洁净室(区)定期消毒; 消毒剂管理。,李宏业 13601119240,11,2019/3/20,12,空调净化系统概述,影响洁净区域的关键因素: 建筑物的结构和表面处理 空气过滤 换气次数 房间空气压力 温、湿度 物流和人流 外部环境,防止混淆、差错、污染和交叉污染,李宏业 13601119240,12,2019/3/20,13,空调净化系统概述,换气次数的影响因素 洁净级别 气源的质量和过滤效果 区内产生的粒子 人员数量与房间的配置 密封效果
5、热、气平衡 房间的压力,李宏业 13601119240,13,2019/3/20,14,空调净化系统概述,洁净区的三种状态 空态 已建设完成,但现场没有任何设备及操作人员 静态 房间内安置了设备,但现场没有操作人员 动态 正常的生产状态 需进行自净时间的验证,李宏业 13601119240,14,2019/3/20,15,空调净化系统概述,中国新版GMP中对洁净级别的要求,李宏业 13601119240,2019/3/20,16,空调净化系统概述,中国GMP中对微生物的要求,李宏业 13601119240,2019/3/20,17,空调净化系统概述,李宏业 13601119240,2019/3
6、/20,18,空调净化系统概述,空调净化系统的主要组成 空调器 除湿、加湿器 风管 空气过滤器 (层流罩),李宏业 13601119240,18,2019/3/20,19,李宏业 13601119240,空调系统设计的风险点,送风风量,换气次数 100,000级以上的区域的风口要求顶送側回,局部的洁净级别的要求需要达到 产尘量大的区域不能回风 产尘的区域相对于走廊负压 排风应做相应的处理后排放 局部产尘区域应有除尘装置,2019/3/20,20,李宏业 13601119240,空调系统设计及安装风险点,进风口要装有百叶和丝网,防止鸟及昆虫进入(定期清洁) 进、排风口要装有截止阀 风管要密封、保
7、温且标示流向高效 风管的设计、安装 避免折弯 风管进风的位置与排风的风口的位置应不交叉影响,2019/3/20,21,李宏业 13601119240,空调系统设计及安装风险点,采风口的位置相对公司总体设计的风向的影响; 采风口的粉尘的污染影响 过滤器(材质和泄露) -初效 -中效 -高效,2019/3/20,李宏业 13601119240,22,空调系统设计及安装的风险点,风量控制建议采用变频控制 除湿采用露点除湿,特殊要求可采用深冷除湿和化学法 加湿必须采用洁净蒸汽(增加过滤器) -工业蒸汽、锅炉蒸汽要考虑加药问题 加湿段要在高效过滤器的前段,2019/3/20,23,李宏业 1360111
8、9240,空调系统日常管理要求,空调系统图 空调系统的管理规程,应全面系统。内容应包括 - 系统概况 - 温、湿度的控制 - 洁净度控制 - 风平衡的控制 - 维修与校验的管理 - 运行操作的管理 - 文件的管理,2019/3/20,24,李宏业 13601119240,空调系统日常管理的风险点,日常管理 -温度(与生产要求相一致18-26 C) -湿度(与生产要求相一致45-65% ) -压差(10Pa,压差梯度) 温湿度超标的信息传递,2019/3/20,25,李宏业 13601119240,空调系统日常管理的风险点,-过滤器 - 过滤器更换(差压监控报警) - 供应商审核报告 - 质量合
9、格证 - 更换记录(设备日志) - 高效过滤器安装方式 风口安装、机组安装 -记录 - 纸质记录和计算机记录 - 有计算机实时记录还要有设备日志 - 打印、电子记录保存5 年以上,2019/3/20,26,李宏业 13601119240,空调系统日常管理的风险点,-仪表定期校验 -预防性维修 -系统恢复 - 系统一旦崩溃应能立即恢复 -机组清洗、清洁 - 表面、盘管,2019/3/20,27,李宏业 13601119240,空调系统日常管理的风险点,定期管理 -图纸(GMP相关) - 洁净等级图 - 气流流向图 - 空调机组PID 图 -定期测试 - 气流流向 - 换气次数 - 微生物取样 -
10、 粒子计数 - 高效过滤器完整性实验 -年度回顾,2019/3/20,28,李宏业 13601119240,层流罩的管理及验证的风险点,日常管理 -注意过滤器的压差 -及时更换过滤器 -注意操作要在验证过的区域进行,2019/3/20,29,李宏业 13601119240,层流罩的管理及验证的风险点,层流罩的验证 -高效过滤器的完整性测试(99.97%) -颗粒洁净度测试(100级,10000级,100000级) - 动态 - 静态 -风速检查(0.360.54m/s) -流型测试 -环境测试 - 温度(18C26C) - 相对湿度(45%-65%) - 噪音(300Lux),2019/3/2
11、0,30,李宏业 13601119240,风险问题,自净时间(及其验证) -机组开启后多长时间可恢复正常状态 - 温度 - 湿度 - 压差 - 气流流向 - 粒子测试 - 换气次数 - 微生物,2019/3/20,31,李宏业 13601119240,风险问题,气闸连锁 -必须要有自控连锁 集中除尘,2019/3/20,32,李宏业 13601119240,风险问题,工业垃圾的处理 -生产过程中的垃圾分为 - 有害垃圾 - 无害垃圾 -有害垃圾应送到有环保资质的处理中心 特别设施(取样) 传递窗 -非特殊要求 -特殊要求,2019/3/20,33,李宏业 13601119240,2019/3/
12、20,34,空调净化系统验证,验证组织及一般程序 设计确认 安装确认 运行确认 性能确认,李宏业 13601119240,34,验证组织及一般程序,提出验证要求 :验证要求可以由各有关部门或项目小组以书面的方式提出 建立验证组织:完整健全的验证组织有以下两种形式:一种是常设机构,一种是兼职机构。也可以根据不同的验证对象,分别建立由各有关部门组成的验证小组,2019/3/20,李宏业 13601119240,35,验证组织及一般程序,常设机构有以下几个特点 负责验证管理的日常工作 规程的制定与修订 年度计划的制订及监督 验证方案的起草与协调 验证文档管理 兼职机构主要针对管理基础好,生产非无菌产
13、品的制药企业,2019/3/20,李宏业 13601119240,36,验证组织及一般程序,验证小组的职责 负责验证方案的起草或审核 负责验证的协调工作,以保证本验证方案规定项目的顺利实施 负责验证数据及结果的审核 负责对验证中出现的异常情况进行处理,并报请验证管理常设机构批准 负责对验证工作作出评价和建议 负责提出再验证周期 负责做出验证结论 企业进行验证前,应该先建立验证组织机构图,以便明确分工与流程,2019/3/20,李宏业 13601119240,37,验证组织及一般程序,提出验证项目 验证前必须有一个总的验证计划,以确定待验证的对象(验证项目)、验证范围及时间进度表 验证项目一般分
14、类 厂房、设施及设备 检验 生产过程 产品,2019/3/20,李宏业 13601119240,38,验证组织及一般程序,制定验证方案 验证方案主要内容有:简介、背景、验证范围、实施验证的人员、试验或检查的项目、试验的方法和程序、实施所需的条件、合格标准、验证时间进度表 验证方案的制定方式 由外单位提供草案,本厂会签 。外单位通常指设计单位或委托的咨询单位。由于设计与实际之间存在差距,往往在实施设计方案的过程中需要变更修改。验证草案经本厂验证委员会讨论、修订,变得切实可行。 由本厂某一部门起草,由本厂质量管理部门或有关部门会签。验证方案起草程序为:通过查阅文献资料,确定验证实施时需要的各种标准
15、,确定检查及试验范围,确定验证实施步骤、方案审批,2019/3/20,李宏业 13601119240,39,验证组织及一般程序,审批验证方案 书面的验证方案在正式实施以前必须经过够格的人员审查、分析和批准 证实验证方案所有书面文件的内容完整和清晰 要审查书面的检验规程;证实其与质量标准吻合 验证试验对GMP的遵循情况,对每一份有关的SOP、质量标准和有关参考资料都要进行审查 审查人员还要全面审查整个方案,以消除方案中可能为操作人员、技术人员或药品监督员误解的可能性 审查认可的验证方案要由批准人签名并署以日期,2019/3/20,李宏业 13601119240,40,验证组织及一般程序,组织实施
16、 验证实施须由几个职能部门共同参与,验证方法及步骤按验证方案进行 验证报告 验证工作完成后,各成员单位将结果整理汇总,验证负责人收到全部报告后,要与总负责人审查各份报告,此时可以以一个简单的技术报告的形式汇总验证的结果,并根据验证的最终结果作出结论 。在准备验证报告时,应当按照验证方案的内容认真加以核对和审查 。,2019/3/20,李宏业 13601119240,41,验证组织及一般程序,检查主要的验证试验是否按计划完成 检查验证方案在实施过程中有否修改,修改的理由是否明确,并有批准手续 重要试验结果的记录是否完整 验证结果是否符合设定的标准,对偏离标准的结果是否作过调查,是否有适当解释并获
17、得批准 审批验证报告 验证报告必须由验证方案的会签人加以评论和批准。在最终由验证总负责人批准以前,须按照GMP要求进行审查,然后出具合格证明,2019/3/20,李宏业 13601119240,42,验证组织及一般程序,发放验证证书 根据GMP要求进行验证和审批验证报告,确信已达到GMP要求,由企业领导人发放验证证书 验证文件管理 验证过程中的数据和分析内容均应以文件形式保存,验证结束后,有关资料由主管验证的常设机构或兼职机构归档,2019/3/20,李宏业 13601119240,43,2019/3/20,44,空调净化系统验证设计确认,系统流程设计 系统配置要求 系统的设计参数 温湿度 洁
18、净级别 压差 换气次数 自净时间 系统自动保护和报警装置 与URS的对比确认,李宏业 13601119240,44,2019/3/20,45,空调净化系统验证安装确认,系统图纸和文件 施工安装图 送风平面图 回风平面图 排风平面图 操作手册 空调机组 冷冻机 臭氧消毒器,李宏业 13601119240,45,2019/3/20,46,空调净化系统验证安装确认,空调机组的安装确认 部件的材质 过滤器 加热器 表冷器 公用介质连接 电源 冷却水 蒸汽 空调箱的密封性,李宏业 13601119240,46,2019/3/20,47,空调净化系统验证安装确认,风管制作与安装 管道材料 保温材料 风管走
19、向 风管检漏 风管及空调设备的清洁 安装前保护 先清洁再安装管道、过滤器 风机开启运行一段时间再安装高效过滤器,李宏业 13601119240,47,2019/3/20,48,空调净化系统验证安装确认,高效过滤器的检漏 扫描法 将风速仪放于距过滤器2cm处,沿着过滤器内边框整个断面封头和安装框架处来回扫描,扫描速度为520mm/s,过滤器风速不应有突降或突升的现象 PAO法 PAO, Poly-Alpha-Olefin 聚烯烃 DOP(邻苯二甲酸二辛酯):由于具有致突变的作用,目前的应用在逐步被PAO取代,李宏业 13601119240,48,2019/3/20,49,如上图,PAO法测得的是
20、高效过滤器的穿透率,李宏业 13601119240,49,2019/3/20,50,空调净化系统验证安装确认,高效过滤器检漏部位 过滤器的滤材 滤材与其框架的连接 过滤器与墙壁或顶棚之间 高效过滤器检漏用仪器 气溶胶发生器 气溶胶光度计,李宏业 13601119240,50,2019/3/20,51,空调净化系统验证安装确认,安装确认形成的文件 操作SOP 清洁SOP 消毒SOP 洁净度测试SOP 维修服务 人员培训,李宏业 13601119240,51,2019/3/20,52,空调净化系统验证运行确认,空调设备的调试 空调器 风机转速、电流、电压 初中效过滤器压差 加热盘管 冷却盘管 除湿
21、器 风机转速、电流、电压 蒸汽压力 再生温度,李宏业 13601119240,52,2019/3/20,53,空调净化系统验证运行确认,高效过滤器风量及气流流向的测定 风速X采样点截面积法 矩形风口 条形风口 风量仪测定风量,李宏业 13601119240,53,2019/3/20,54,空调净化系统验证运行确认,气流流型测定(烟雾法) 可使用可见的白色或黄色烟雾 测定过程应将流型进行拍照,用以判断 烟雾应形成流线,不应发生较明显的回流;如有微小回流,不应回流到关键的工作区域 动态测定时,烟雾也不应发生较明显的回流;如有微小回流,不应回流到关键的工作区域 空调调试及空气平衡 换气次数 风压 温
22、湿度,李宏业 13601119240,54,2019/3/20,55,空调净化系统验证运行确认,气流流型 乱流(紊流) 单向流(层流),李宏业 13601119240,55,2019/3/20,56,李宏业 13601119240,2019/3/20,57,空调净化系统验证性能确认,悬浮粒子测定 应详细规定 采样点数目 每个采样点的采样次数 采样时间 采样量(每次采样量应大于28.3L) 根据实际情况绘制采样点分布图,李宏业 13601119240,57,2019/3/20,58,空调净化系统验证性能确认,微生物测定 沉降菌(培养皿法) 浮游菌(浮游菌采样器) 注意!欧洲药典中关于微生物培养的
23、内容(培养条件、培养时间、培养基种类)与中国药典有所不同;用到的培养基需进行灵敏度试验 欧洲药典中的条件和时间 细菌 30-35,120h 霉菌和酵母菌 20-25,120h,李宏业 13601119240,58,2019/3/20,59,空调净化系统验证性能确认,三态下自净时间的确认 选择产品暴露区域和风险较大的代表性区域进行测定 空气净化系统在停机的前提下,执行空调机组操作规程,开机运行对净化车间的空气进行净化 分别在运行10分钟,20分钟,30分钟,40分钟等多个时间段进行采样监测,根据检测结果来确定洁净系统的自净时间 检测尘埃粒子和微生物 每个取样点需要检测三次,每天做一次,李宏业 1
24、3601119240,59,无菌生产的操作环境,最终灭菌产品生产操作示例 C级背景下的 局部A级 - 高污染风险(1)的产品灌装(或灌封) C级 - 产品灌装(或灌封) - 高污染风险(2)产品的配制和过滤 - 眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装 (或灌封) - 直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理 D级 - 轧盖 - 灌装前物料的准备 -产品配制(指浓配或采用密闭系统的配制)和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。,2019/3/20,60,李宏业 13601119240,无菌生产的操作环境,(1)此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装 用容器为广口瓶、
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