心血管2008年进展.ppt
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1、心 血 管 进 展2008,陈晓平,与平淡的2007年相比,2008年心血管疾病药物治疗学领域可谓跌宕起伏,波澜四起。先后揭晓一系列备受关注的里程碑式的临床试验,无疑为心血管疾病防治注入了大量新观念。虽然总的来讲这些研究带给我们的困惑多于答案、失望多于喜悦,但在循证医学模式日渐成熟的今天,我们已经能够冷静客观的去面与接受对任何新的研究结果。秉持科学的精神去认真思考这些新证据,将会赋予我们更多启迪。与此同时,在此期间一些重要的指南性文件更新,又为更为规范的防治心血管疾病提供了理论依据。,Company Logo,1.血脂领域 的进展,新年伊始,人们期待已久的ENHANCE(Ezetimibe a
2、nd Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression)试验便给我们带来了颇感意外的结果。,Company Logo,背 景,ENHANCE,Ezetimibe, 胆固醇吸收抑制剂, 联合他汀应用 可降低 LDL-c 不过, Ezetimibe对粥样硬化斑块进程的影响仍不清楚,ENHANCE 研究设计,Simvastatin 80 mg,随 机,0,24,Months,3,6,9,12,15,18,21,Weeks,-6,-10 to -7,Ezetimibe 10 mg-Simvastatin 80
3、 mg,IMT 评估,ENHANCE 入选,ENHANCE,年龄 30-75 岁 杂合子家族性遗传性高胆固醇血症: 未治疗 LDL-C 210 mg/dL (5.43 mmol/l) 降脂治疗患者经过洗脱期 LDL-c 210 mg/dL (5.43 mmol/l),de Groot E, et al. Circulation. (2004) 109Suppl III:III-33-III-38.,评价指标:IMT,ENHANCE,基线特征,时间(月),LDL-cholesterol,ENHANCE,-40,0,6,12,18,24,-50,-60,-70,0,-10,-20,-30,10,L
4、DLc变化百分比,P0.01,-16.5 % incremental reduction,其他血脂,ENHANCE,hsCRP,ENHANCE,-26 % incremental reduction,Baseline 24 months (mg/L) (mg/L) Simva 1.7(0.8-4.1) 1.2(0.6-2.4) Eze-Simva 1.7(0.8-3-9) 0.9(0.5-1.9),主要和次要终点,consistent inferential results observed for non-parametric (median) and parametric (mean) a
5、nalyses,24个月治疗,ENHANCE,平均 IMT (mm),结 论,在他汀类治疗的 前提下,Ezetimibe 能降低 LDL-c 和hsCRP 但是, Ezetimibe 不能降低 cIMT 原因不明,ENHANCE,我们学到什么,降脂是重要的 更重要的是通过什么途径,SEAS研究,时隔半年,SEAS(Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis)初步研究结果公布,再次令国内外学者对依折麦布的作用与前景感到忧虑。该研究旨在观察与安慰剂相比,为无症状性主动脉狭窄患者应用依折麦布/辛伐他汀强化降脂可否改善其心血管预后。,Company Log
6、o,%,0,1,2,4,4.1,2.5,3,5,SEAS,联合治疗组患者LDL 下降61%; 两组间复合终点事件无明显差别 (HR 0.96, 95% CI 0.83-1.12); 联合治疗组癌症发生率增加 (9.9% 对7.0%, p = 0.03) ,癌症死亡率 (4.1% 对 2.5%, p = 0.05),研究设计: 将无症状性主动脉狭窄患者随机分为两组,分别接受依折麦布10mg/日/辛伐他汀 40mg/日联合治疗或安慰剂治疗。随访4年。,结果,结论,依折麦布和辛伐他汀联合治疗不能减少无症状性主动脉狭窄患者的动脉粥样硬化事件发生率。 对依折麦布的认识仍有待于研究最终结果的公布。,Ped
7、ersen TR. Press release July 21, 2008,10,20,30,40,35.3,38.2,%,0,复合终点,癌症死亡率,结论,本研究显示,虽然依折麦布/辛伐他汀可以显著降低LDL-C水平,但并不能延缓无症状性主动脉狭窄患者的病情进展,反而增加了癌症发生率以及癌症相关性死亡率,提示我们应该更为谨慎的对待依折麦布或依折麦布/辛伐他汀联合用药的安全性。,Company Logo,SEARCH试验,随后,在AHA2008年会上公布的关于他汀强化降脂治疗的SEARCH试验(Study of the Effectiveness of Additional Reductions
8、 in Cholesterol and Homocysteine)结果同样令人感到沮丧。,Company Logo,SEARCH试验,该研究共入选12,064例有心肌梗死病史的患者,随机分入80mg/日辛伐他汀组(n=6,031)与20mg/日辛伐他汀组(n= 6,033),平均随访6.7年。主要终点为严重血管事件(非致死性心肌梗死、冠状动脉血运重建、心脏性死亡、卒中、或非冠状动脉血运重建)发生率。结果显示,与低剂量辛伐他汀组相比,大剂量辛伐他汀组患者LDL-C水平仅降低14。大剂量他汀组与低剂量他汀组间主要血管事件发生率无显著差异,两组间全因死亡率无显著差异。然而,大剂量辛伐他汀治疗组肌病发
9、生率显著高于低剂量组。,Company Logo,JUPITER研究,虽然上述研究结果令人失望,但本年度降脂治疗领域并未全盘皆负。几乎同时揭晓的JUPITER研究(Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin)结果却令人振奋。,Company Logo,JUPITER研究,该研究共入选17,802例无心血管病史的健康受试者,入选条件为:LDL-C130 mg/dl;hs-CRP2 mg/dl;甘油三酯500 mg/dl。将其随机分为瑞舒伐他汀组2
10、0mg/日(8,901例)与安慰剂组8,901例,随访1.9年。主要终点事件为非致死性心肌梗死、非致死性卒中、不稳定型心绞痛、血运重建、心血管死亡。本研究计划最长随访时间5年,但研究在随访1.9年时因活性药物治疗组受益显著而提前结束。瑞舒伐他汀较安慰剂可显著降低主要终点事件发生率,各单个终点事件风险以及全因死亡率亦均有显著下降。两组间不良反应事件发生率相似。这项具有里程碑意义的大型试验进一步拓展了他汀类药物的应用范围,可能对将来相关指南的修订产生重要影响。,Company Logo,2 糖尿病领域强化降糖遇窘境,糖代谢异常是心血管疾病的重要危险因素,心血管事件是糖尿病患者致死致残的主要原因。长
11、期以来人们一直坚信,强化糖尿病患者的血糖控制、使其接近甚至达到正常水平将有助于最大程度的降低其心血管风险。然而,今年先后揭晓的三项大型强化降糖治疗试验却未能证实上述假设。,Company Logo,ACCORD实验,ACCORD(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)试验降糖支研究旨在评估对2型糖尿病患者强化血糖控制(HbA1C 6)是否比标准血糖控制(HbA1C 7.07.9)更大程度的减少心血管终点事件的发生。,Company Logo,Standard,Intensive,A1C goal 6% 7.5%,10,000 Sub
12、jects With Type 2 Diabetes Double 22 Design,Lipid trial: Statin for LDL for all patients, then randomize to fenofibrate or placebo.,NHLBI and ACCORD Study Web sites. Available at: www.accordtrial.org/public/purpose.cfm.,Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD),Systolic BP 120 mm Hg
13、 140 mm Hg,积极降糖治疗的部分提前中止,计划为期5.6年,但平均进行3.5年 积极降糖组死亡257例,标准降糖组死亡203例,即死亡危险增加22% 积极降糖组与标准降糖组相比,心血管死亡多41例,心血管死亡率高35% 强化组死亡率较高的原因仍不清楚,但与低血糖或任何药物单用/联用无关 ACCORD BP分支研究预计2009年6月结束,2008年6月12日发表,ACCORD提供了重要的证据。它有助于我们在治疗指南中,对发生过一次MI或脑卒中,或另有2种心血管危险因子的成年2型糖尿病人的治疗提出建议。积极地将这些病人血糖降低至近乎正常,似过于危险。” NHLBI所长Elizabeth G
14、 Nabel,ACCORD实验,该试验共入选10251例高危中老年2型糖尿病患者。其主要终点为首次发生严重心血管事件,包括心血管死亡、心肌梗死或非致命性卒中。原计划随访5年。平均随访至4年时,强化血糖控制组患者HbA1C平均达到6.4,标准治疗组平均为7.5。然而,强化血糖控制组每年每1000例患者比标准治疗组却多发生3次死亡事件,因此研究组织者决定提前终止降糖支试验。本研究提示,对于已确诊冠心病或具有心血管高危因素的2型糖尿病患者,过于激进的降糖治疗(以HbA1C6.0为目标值)可能不利于患者预后。,Company Logo,ADVANCE实验,ADVANCE(Action in Diabe
15、tes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation)研究是一项具有里程碑意义的大型临床试验。其降糖支研究显示,以HbA1C6.5为降糖治疗目标值,可以显著减少糖尿病患者部分微血管并发症(主要是糖尿病肾病)的发生,但不能降低大血管事件的危险性。,Company Logo,Registration,Randomisation,Perindopril-indapamide combination + Intensive glucose control,Perindopril-i
16、ndapamide combination + Standard glucose control,Placebo + Intensive glucose control,Placebo + Standard glucose control,End of follow-up (4-5 years),Study design Blood glucose lowering intervention,6-week run-in phase on active perindopril and indapamide,全球20个国家215个协作单位参加研究 随机11140例(其中我国随机3293例),ADV
17、ANCE Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 82940,Blood pressure reduction, 2.2 mmHg (95% CI 2.0-2.4); p0.001, 5.6 mmHg (95% CI 5.2-6.0); p0.001,Diastolic,Systolic,Placebo,Perindopril-Indapamide,Mean Blood Pressure (mmHg),65,75,85,95,105,115,125,135,145,155,165,Follow-up (Months),R,6,12,18,24,30,36,
18、42,48,54,60,BP = 145/81 mm Hg baseline,Lancet 2007;370:829-40,11140例2型糖尿病患者,强化组70%患者采用达美康缓释片4片治疗,平均剂量3.2片,2008年6月6日第68届ADA年会宣布 ADVANCE降糖分支研究结果,强化降糖方案可显著减少微血管病变事件,但不减少大血管事件,第68届ADA年会( 2008.6.6),ADVANCE实验,本研究共入选11140例2型糖尿病患者,随机分为标准血糖控制组(5569例)与强化血糖控制组(5571例, HbA1C目标值6.5)。强化血糖控制组患者首选格列齐特缓释剂30-120mg/日治疗
19、。主要终点为主要大血管并发症(非致死性卒中、非致死性急性冠状动脉综合征、与心脏性死亡)与主要微血管并发症(新发糖尿病肾病或糖尿病肾病恶化、糖尿病视网膜病变)的复合终点。随访结束时,强化血糖控制组与标准血糖控制组患者的平均HbA1C水平分别达到6.57.3(p0.001)。强化血糖控制组微血管事件显著降低(p0.01),但大血管事件并未显著减少(p0.32)。两组间总死亡率相似(p0.28),心肌梗死发生率亦相似(2.7对2.8)。强化血糖控制组患者任何原因住院的风险显著增加(p=0.03),严重低血糖的发生率显著增加(p0.001)。,Company Logo,VADT研究,同期揭晓的另一项以
20、糖尿病大血管事件为主要终点的强化降糖试验VADT研究(Veterans Affairs Diabetes Trial)也得到了相似结果。,Company Logo,VADT研究,本研究共入选1791例受试者,平均随访6.25年。主要终点为由大血管事件组成的复合终点(包括心肌梗死、卒中或心血管死亡;严重充血性心力衰竭;脑、心脏与下肢的外科血运重建手术;因血管病变截肢等)。结果显示,两组间各种主要终点事件发生率均无统计学显著性差异,两组间死亡率亦无显著差异。但强化治疗组严重低血糖的发生率显著高于标准治疗组(21对10)。,Company Logo,总结,上述三项强化降糖治疗试验提示,对于伴有心血管
21、病及其高危因素的2型糖尿病患者,过于激进的降糖治疗策略不仅不能显著降低其大血管事件危险性,还可能增加低血糖发生率甚至死亡率。相信这一结论将会对今后的糖尿病诊疗策略产生重要影响。,Company Logo,Steno-2,值得注意的是,今年发表的另外两项关于2型糖尿病的研究却取得了令人振奋的结果。Steno-2研究结果表明,对于高危的2型糖尿病患者,早期多种药物联合强化治疗和行为矫正可以降低死亡率和心血管事件的发生率。,Company Logo,Steno-2,该研究共入选160例伴有持续性微量白蛋白尿的糖尿病患者,随机分为强化治疗组(严格控制血糖并应用血管紧张素系统抑制剂、阿司匹林及降脂药物)
22、和常规治疗组。平均随访13.3年后结果显示,强化治疗组与常规治疗组HbA1c的平均水平分别降低至7.7和8.1,其主要终点事件(全因死亡率)的绝对风险下降20,心血管性死亡的绝对风险下降13.0。,Company Logo,Steno-2,Steno-2研究提示我们,综合防治糖尿病患者所并存的多重危险因素有助于显著降低其心血管死亡率及全因死亡率,改善患者预后。特别是患者出现微量白蛋白尿时更应在其早期阶段进行及时有效的综合干预,包括应用他汀类药物、抗血小板药物、以及血管紧张素系统抑制剂治疗治疗,Company Logo,SANDS,SANDS(Stop Atherosclerosis in Na
23、tive Diabetics)研究进一步论证了Steno-2试验结果。该研究显示,将糖尿病患者的血压及LDL-C降至标准目标水平以下,可以逆转其动脉粥样硬化病变的进程,使患者更多获益。SANDS研究采用随机化开放式对照设计,旨在探讨糖尿病患者降脂治疗与降压治疗的最佳目标。,Company Logo,SANDS,共入选548例40岁的2型糖尿病患者,主要终点是颈动脉内膜中层厚度(IMT)改变(颈动脉超声评价),次级终点为左心室质量改变(超声心动图评价)以及临床心血管事件发生。分别于随访18个月与36个月时对患者进行终点评估。受试者随机分配到强化治疗组和标准治疗组。强化治疗组受试者的治疗目标值为L
24、DL-C70 mg/dL及收缩压115mmHg;标准治疗组的目标值为LDL-C100 mg/dL及收缩压130mmHg。随访结束时,标准治疗组受试者的IMT有所增加,而强化治疗组IMT略有消退(两组间比较p0.001)。两组患者左心室质量指数均有所下降,强化治疗组降低幅度较标准治疗组更为明显(p0.03)。,Company Logo,总结,综合分析今年公布的5项降糖治疗试验可以得到以下启示:对于糖尿病患者、特别是其心血管危险水平较高的人群,应该更加注重综合防治包括高血糖、高血压、高血脂等在内的多重危险因素。就血糖控制而论,应该遵循积极而又稳妥的治疗策略。为追求更低的血糖水平而采用过于激进的降糖
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