2019药理学精品教学(汕头大学)影响血液及造血系统的药物.ppt
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1、影响血液及造血系统的药物,学习目标,在本次课结束时,每位同学能 说出肝素的药理作用、临床应用和不良反应; 辨析低分子量肝素与肝素的异同; 指出香豆素类与肝素的异同;香豆素类与其它药物的相互作用 列举抗血小板药的分类和代表药; 指出各纤维蛋白溶解药的优缺点; 列举促凝血药的分类和代表药; 区别各抗贫血药的适应证; 概述促白细胞增生药和血容量扩充药的临床应用。,血液的功能,运输功能:O2,营养物质,代谢产物, CO2 ,激素 缓冲pH 维持体温 生理性止血 机体防御,第一节 抗凝血药 第二节 纤维蛋白溶解药 第三节 抗血小板药 第四节 促凝血药 第五节 抗贫血药 第六节 促白细胞增生药 第七节 血
2、容量扩充药,内 容,抗凝系统,血液凝固,纤维蛋白溶解, 纤维蛋白原(fibrinogen) 凝血酶原 (prothrombin) 组织凝血激素 Ca2+ 前加速素 前转变素 抗血友病因子(AHF) 血浆凝血激酶(PTC) Stuart-Prower因子 血浆凝血激酶前质(PTA) 接触因子 纤维蛋白稳定因子 Pre-K:前激肽释放酶 HMWK:高分子激肽原 PL/PF3:血小板的磷脂,抗凝血酶 (antithrombin , AT-) 肝素(heparin) 蛋白C 蛋白S 肝素辅助因子(heparin cofactor, HC) 组织因子通路抑制剂(TFPI) 内皮表面辅助因子凝血酶调解素(
3、thrombomodulin, TM) ,纤溶酶原 (plasminogen) 纤溶酶原激活物 纤溶酶 (plasmin),凝血过程,蛋白质有限水解 “瀑布”样的反应链,凝血过程,三条通路 内源性激活通路:完全靠血浆内的凝血因子 外源性激活通路:损伤的血管外组织释放因子发动 共同通路:从激活的因子到纤维蛋白形成 三阶段 a 凝血酶原 凝血酶a 纤维蛋白原 纤维蛋白,内源性凝血系统,外源性凝血系统,凝血过程及抗凝血药的作用靶点,蛋白C,活性蛋白C,Thrombomodulin血管内皮细胞,Ka:激肽释放酶 Pre-K:前激肽释放酶 HMWK:高分子激肽原 PL:血小板磷脂,第一节 抗凝血药,抗凝
4、血药,抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子,阻止血液凝固的药物,主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。 包括: 凝血酶间接抑制药 肝素(heparin) 、低分子量肝素(LMWH) 凝血酶直接抑制药 水蛭素(hirudin)、阿加曲班(argatroban) VitK拮抗药 香豆素类(coumarin),肝素(heparin),【化学结构与来源】 1916年由William Henry Howell的研究生McLean从肝脏中分离,Howell命名。 直链粘多糖硫酸酯; 大分子,分子量为530 kDa,平均12 kDa; 存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中; 强酸性,带大
5、量负电荷; 药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取。,凝血酶间接抑制药,【体内过程】 口服不被吸收,常静脉给药;肌内注射易引起局部出血和刺激症状,禁用。 血浆蛋白结合率高(80%),分布容积小; 60%集中于血管内皮,大部分经单核-巨噬细胞系统破坏,极少以原形从尿排出。 肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关。 静脉注射100,400,800U/kg,抗凝活性t1/2分别为1,2.5和5小时; 肺栓塞、肝硬化患者t1/2 延长。,【药理作用】 肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。静脉给药,立即起效。使CT和APTT延长,对PT影响弱。 抗凝作用依赖于抗凝血酶(antithrombin ,AT-); AT-是
6、凝血酶(a)及因子a、a、a、a等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂;对外源性通路的因子无抑制作用; AT-与a通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合,形成AT-a复合物而使酶灭活; 肝素与AT-的赖氨酸结合后引起AT-构象改变,使AT-所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合; 一旦肝素AT-凝血酶复合物形成,肝素就从复合物上解离,再次与另一分子AT-结合而被反复利用; AT-凝血酶复合物则被单核-巨噬细胞系统所消除。 肝素分子越长则酶抑制作用越大。,肝素对凝血酶的灭活作用,上图:没有肝素时,AT-III 是一个慢性抑制剂。 中图:肝素通过一高亲和力的戊糖与AT-III结合,引起AT-III构象改变,由一慢
7、性抑制剂转化为快速抑制剂。肝素可加速这一反应达千倍以上。 下图:AT-III与凝血酶共价结合,肝素从复合体中解离下来参与再利用。,其它作用 降血脂:使血管内皮释放脂蛋白脂酶,水解乳糜微粒及VLDL。停药后 “反跳”。 抗炎:抑制炎症介质活性和炎症细胞活动。 抗血管内膜增生:抑制血管平滑肌细胞增生。 抑制血小板聚集:可能是继发于抑制凝血酶的结果。,【临床应用】 血栓栓塞性疾病:防止血栓形成与扩大,如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。 弥漫性血管内凝血(DIC):应早期应用,防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。 防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。 体
8、外抗凝:心导管、血液透析等抗凝。,【不良反应】 自发性出血 控制剂量,监测凝血时间和部分凝血酶原时间(partial thromboplastin time,PTT) 注射鱼精蛋白(protamine):强碱性,带正电,1.01.5 mg灭活100 U肝素。 血小板减少症:肝素引起的一过性血小板聚集有关。与免疫反应有关,PF4-肝素-IgG。停药后约4天可恢复。 型轻,为一过性; 型严重,可引起动、静脉血栓。 偶有过敏反应 长期应用可致骨质疏松和骨折 孕妇应用可致早产及胎儿死亡,凝血功能异常的检查,出血时间 (bleeding time,BT) 指在一定条件下,人为刺破皮肤后,血液从自然流出到
9、自然停止所需的时间。这是反映毛细血管壁和血小板止血功能的常用筛选试验。 参考值 Duke法:13 min(即针刺耳垂或手指,此法敏感性和准确性较差,应逐步被淘汰) IVY法:27 min(较Duke法敏感,但试验条件未能标准化,重复性不好) TBT法:2.39.5 min(改良IVY法,是目前较理想的方法) 临床意义 BT延长: 血小板数量异常影响正常的止血过程,如原发性血小板减少性紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、原发性血小板增多症等。 血小板功能缺陷不能发挥正常止血作用,如先天性血小板无力症、骨髓增生异常综合征等。 血管性假血友病因子(vWF)缺乏,影响血小板的粘附和聚集,如血管性假血友病(v
10、WD)。 毛细血管壁结构和功能异常,不能发挥正常止血作用,如遗传性出血性毛细血管扩张症等。 显著的凝血因子缺乏和弥漫性血管内凝血(DIC)晚期,凝血严重不足,生理性血栓形成障碍,使止血作用减弱。 BT缩短:主要见于较严重的血栓前状态和血栓性疾病,血小板和凝血因子活性增强,导致血液呈高凝状态,止血作用增强,如妊娠高血压综合症、心肌梗死、脑血管病变及DIC高凝期等。 要求:由于阿司匹林、口服抗凝剂、抗炎药等可引起BT延长,故试验前应遵医嘱。,凝血功能异常的检查,凝血时间(clotting time,CT) 血液离开血管,在体外发生凝固的时间。它与出血时间不同,主要是测定内源性凝血途径中各种凝血因子
11、是否缺乏,功能是否正常,或者是否有抗凝物质增多。根据标本来源,凝血时间测定有:毛细血管采血法和静脉采血法。 原理:在一定条件下,观察血液离体后至完全凝固所需的时间。测定应采用试管法。 正常值:412min。 临床意义:凝血时间延长见于较显著的因子、减少,高度的凝血酶原减少,纤维蛋白原减少及血中有抗凝药物或大量 FDP时。当因子、等减少不显著时,凝血时间仍正常。故此试验不适于做判定因子、有无异常的过筛试验。,凝血功能异常的检查,活化部分凝血酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT) 37条件下,以白陶土激活因子和,以脑磷脂(部分凝血活酶)代替
12、血小板第三因子,在Ca2+参与下,观察乏血小板血浆凝固所需的时间,是内源凝血系统较敏感和常用的筛选试验。 临床意义: 延长: 因子、 和血浆水平减低,如血友病甲、乙。因子减少还见于部分血管性假血友病患者。 严重的凝血酶原(因子) 因子、和纤维蛋白原缺乏,如肝脏疾病、阻塞性黄疸、新生儿出血症、肠道灭菌综合征、吸收不良综合征、口服抗凝剂。应用肝素以及低(无)纤维蛋白原血症。 纤容活力增强,如继发性、原发性纤溶以及血循环中有纤维蛋白(原)降解物(FDP)。 血循环中有抗凝物质,如抗因子或抗体、SLE等。 缩短 高凝状态,如DIC的高凝血期,促凝物质进入血流以及凝血因子的活性增高等。 血栓性疾病,如心
13、肌梗塞、不稳定性心绞痛、脑血管病变、糖尿病伴血管病变、肺梗死、深静脉血栓形成、妊娠高血压综合征和肾病综合征等。,凝血功能异常的检查,凝血酶原时间(Prothrombin time, PT) 主要反映外源性凝血是否正常。 原理:在抗凝血中,加入足够量的组织凝血活酶(组织因子,TF)和适量的钙离子,满足外源性凝血条件,从加入钙离子到血浆凝固所需的时间即为PT。 检测方法:在缺乏血小板的血浆中加入过量的组织因子(兔脑渗出液)后,凝血酶原转化为凝血酶,导致血浆凝固所需的时间。 正常值为12-14秒。PT超过正常对照3秒以上者有临床意义。应用正常血浆的凝血酶原时间/活动度曲线,对比患者血浆的PT,可以求
14、出活动度。活动度的正常值为80%-100%。 实验室报告PT有4种方式:秒、活动度(prothrombin time activity percentage, PTA)、率(prothrombin time ratio, PTR)、国际标准化比率(international normalized ratio, INR)。4种形式在临床上应用价值不同。 临床意义:PT主要由肝脏合成的凝血因子I、的水平决定,它在肝病中的作用尤为重要。 延长: 先天性凝血因子缺乏,如凝血酶原(因子)、因子、因子、因子及纤维蛋白原缺乏。 获得性凝血因子缺乏:如继发性/原发性纤维蛋白溶解功能亢进、严重肝病等; 使用肝素
15、,血循环中存在凝血酶原、因子、因子VII、因子及纤维蛋白原的抗体,可以造成凝血酶原时间延长。 缩短: 妇女口服避孕药、血栓栓塞性疾病及高凝状态等。 凝血酶原时间(prothrombintime,PT)是反映肝脏合成功能、储备功能、病变严重程度及预后的一个非常重要的指标。,【禁忌证】 对肝素过敏; 有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫癜、颅内出血; 妊娠、先兆流产、产后; 严重高血压、细菌性心内膜炎、消化性溃疡、肝肾功能不全、活动性肺结核、内脏肿瘤、外伤及术后。 【药物相互作用】 不能与碱性药物合用; 与阿司匹林、非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双嘧达莫合用,可增加出血危险; 与肾上腺
16、皮质激素、依他尼酸合用,可致胃肠道出血; 与胰岛素或磺酰脲类药物合用,导致低血糖; 静脉同时给予肝素和硝酸甘油,可降低肝素活性; 与ACEI合用,可能引起高血钾。,Heparin: origin, structure, and mechanism of action,鱼精蛋白,低分子量肝素 (low-molecuIar-weight heparin,LMWH),糖单位小于18,分子量6.5 kDa 依诺肝素(enoxaparin)、替地肝素(tedelparin)、弗希肝素(fraxiparin)、洛吉肝素(logiparin)、洛莫肝素(lomoparin),凝血酶间接抑制药,与肝素比较,选
17、择性抗凝血因子a活性,抗血栓作用与致出血作用分离。 其抗凝作用不以监测APTT决定,而应测定抗Xa活性。 吸收更均匀,生物利用度高,tl2更长,iv可维持12 h,皮下注射qd即可。 原型从肾排泄。 肾功能衰竭禁用。 较少与PF4结合,不易引起血小板减少。 骨Ca2+丢失轻。 与血浆蛋白、基质蛋白、PF4的亲和力低,有更好的量效关系。,方达帕鲁(磺达肝素),依诺肝素,第一个上市的LMWH; 【药理作用】 对抗因子a 与因子活性比值为4以上,强大而持久的抗血栓形成; 【临床应用】 深部静脉血栓 预防外科手术后静脉血栓形成 血液透析时防止体外循环凝血 【不良反应】 较少出血,可用鱼精蛋白对抗 偶见
18、血小板减少 过敏、肝肾功能障碍禁用,硫酸皮肤素(dermatan sulfate),糖胺聚糖类,多聚阴离子; 依赖于肝素辅助因子(HC)的凝血酶间接抑制剂 通过刺激HC通路灭活凝血酶; 提高速率1000倍。 与肝素或LMWH合用,增强后两者的抗凝作用; i.v./i.m.,口服可吸收。 体内不代谢,原形尿中排泄。,凝血酶间接抑制药,凝血酶直接抑制药,凝血酶是最强的血小板激活剂 根据对凝血酶的作用位点分: 双功能凝血酶抑制药:水蛭素(hirudin) 催化位点+阴离子外位点 阴离子外位点凝血酶抑制药:阿加曲班(argatroban),水 蛭 素 (hirudin),水蛭唾液中的抗凝成分,含65个
19、氨基酸残基。 强效、特异的凝血酶抑制剂。 1:1分子直接与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合,抑制凝血酶活性 抑制纤维蛋白的生成; 也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌。 基因重组水蛭素(r-hirudin)作用与天然水蛭素相同. 预防血栓 溶栓辅助治疗 口服不吸收,i.v.进入细胞间隙; 不易过血脑屏障; 原形经肾脏排泄,肾衰慎用。 形成抗体而延长APTT,注意监测。,凝血酶直接抑制药,阿加曲班(argatroban),精氨酸衍生物。 与凝血酶的催化部位结合, 抑制凝血酶的蛋白水解作用,阻碍纤维蛋白原的裂解和纤维蛋白凝块的形成; 抑制凝血酶诱导的血小板聚集及分泌作用。 t1/2短。 治疗安全范
20、围窄,过量无对抗剂。 需监测APTT,保持在5585 s; 与阿司匹林合用,使APTT延长1.6倍的剂量。 局部用于移植物上防血栓。,凝血酶直接抑制药,VitK拮抗药,口服抗凝药 香豆素类(coumarins) 基本结构:4-羟基香豆素 双香豆素(dicoumarol)、华法林(warfarin,苄丙酮香豆素)、醋硝香豆素(acenocoumarol,新抗凝),Warfarin History,1900. Sweet clover(草木樨) was planted in Canada, the Dakotas, and Wisconsin because it would flourish i
21、n poor soil. A hemorrhagic disorder in cattle that resulted from the ingestion of spoiled sweet clover silage (青贮饲料) . 1939. Campbell and Link isolated the substance as bishydroxycoumarin(双羟基香豆素, dicoumarol), a coumarin compound 1948. Wisconsin Alumni Research Foundation developed a patentable produ
22、ct called Warfarin (from the initials of the foundation + -arin to indicate a coumarin compound).,VitK拮抗药,Warfarin History,1948 -51. Warfarin becomes a common 灭鼠剂(rodenticide) (it still is). 1951. Army inductee tried to commit suicide with Warfarin. He was saved, but the physicians remarked at how g
23、ood an anticoagulant it was. 1952. Warfarin introduced into clinical use as an oral anticoagulant.,VitK拮抗药,【体内过程】 双香豆素口服吸收慢而不规则;华法林口服吸收完全。 与血浆蛋白结合率高,达90%99% 经肝药酶羟基化失活,由尿排出。,【药理作用】 VitK拮抗剂。 抑制VitK由环氧化物向氢醌型转化,从而阻止VitK的反复利用。 VitK是-羧化酶的辅酶。 -羧化酶使谷氨酸(Glu)残基羧基化成-羧基Glu,具有很强螯合钙的能力,由无活性向活性型转变。 从而影响含有谷氨酸残基的凝血因
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