克唑替尼的作用机制和临床前数据.ppt
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1、克唑替尼的作用机制和临床前数据,返回目录,本文由医学百事通志愿者医师提供,医学百事通免费健康咨询:http:/,克唑替尼: 概述,名称: PF-02341066 通用名: 克唑替尼 商品名: XALKORITM 化学式: C21H22Cl2FN5O 作用机制: 竞争性ATP 抑制剂 主要靶点: ALK、c-Met、ROS 2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌,克唑替尼在ALK ATP结合部位,Pfizer, data on file,克唑替尼的作用机制,配体,ALK受体,细胞外,细胞内,正常ALK 信号,细胞外,永久扩增和凋亡抑制,细胞外,克唑替尼抑制 EML4-ALK
2、 融合蛋白,病理性 ALK信号,克唑替尼 作用模式,配体与ALK结合后,扩增和存活,由于与EML4融合,ALK激酶区 异常激活,Pleiotrophin? Midkine?,IC50低值提示在临床剂量可以有效抑制ALK,Pfizer, data on file,克唑替尼: 对EML4-ALK 细胞疗效的临床前证据,0.0001 0.01 0.1 1 10,克唑替尼: 对H3122 细胞生长抑制和凋亡诱导,克唑替尼浓度 (mM),125 100 75 50 25 0 25 50,% control,IC50 = 96 nM,Caspase-3 激活,未治疗,50 nM 克唑替尼,500 nM 克
3、唑替尼,细胞死亡,Pfizer, data on file,NCI-H441 MET扩增的非小细胞肺癌异种移植模型中使用克唑替尼后肿瘤缩小,0,10,20,30,40,50,60,0,100,200,300,400,500,600,对照,PF-02341066 15 mg/kg/day,PF-02341066 50 mg/kg/day,研究天数(肿瘤在第0天植入),Zou et al., Cancer Res 2007; 67:4408-4417,克唑替尼临床前药代动力学小结,CL = 清除; Vss = 稳态分布容积 Foral = 口服生物利用度; fu = 血浆游离分数,Pfizer,
4、data on file,克唑替尼造成视觉异常的临床前机制:暗适应延迟,与对照相比,克唑替尼治疗的大鼠的b波振幅起始下降,2小时后恢复正常,PR =光感受器层; ONL = 外核层 OPL = 外网织层; INL = 内核层 IPL = 内网织层; GL =神经节细胞层,ALK IHC视网膜染色,*P0.05 *P0.01 *P0.001,在黑暗中时间 (min),对照,4周 n=8 克唑替尼 4周 n=7 对照,2wk n=8 克唑替尼 2wk n=8,Matsumoto et al., AACR 2011; Abs #4385,克唑替尼: I期药代动力学数据,返回目录,克唑替尼首个临床研究
5、设计 (PROFILE 1001),BID = 一天2次; MTD = 最大可耐受剂量; QD = 一天1次; RP2D = 建议II期剂量,Cohort 1 (n=3) 50 mg QD,第2部分: 分子富集研究 (n=250),第1部分: 剂量递增 (n=37),Cohort 2 (n=4) 100 mg QD,Cohort 3 (n=8) 200 mg QD,Cohort 4 (n=7) 200 mg BID,Cohort 5 (n=6) 300 mg BID,Cohort 6 (n=9) 250 mg BID,MTD/RP2D 250 mg BID PO,1 DLT: G3 ALT,2
6、 DLTs: G3 疲劳,I期药代动力学数据: PROFILE 1001和PK研究,XALKORI 包装说明书 Tan 等,编写稿,克唑替尼250 mg BID重复用药后的波谷浓度,Ceff = 有效浓度,Median,Target Ceff (ALK),Target Ceff (c-MET),0,40,60,20,120,80,100,200,400,600,800,1.000,0,时间 (天),Tan et al., ASCO 2011; Abs #e13065,亚洲和非亚洲患者克唑替尼持续治疗的浓度,Ou et al., 4th Asia Pacific Lung Cancer Conf
7、erence (APLCC), Seoul, Korea, 2010,克唑替尼: II期疗效、安全性和生活质量数据 PROFILE 1001 PROFILE 1005,返回目录,克唑替尼首个临床研究设计 (PROFILE 1001),BID = 一天2次; MTD = 最大可耐受剂量; QD = 一天1次; RP2D = 建议II期剂量,Cohort 1 (n=3) 50 mg QD,第2部分: 分子富集研究 (n=250),第1部分: 剂量递增 (n=37),Cohort 2 (n=4) 100 mg QD,Cohort 3 (n=8) 200 mg QD,Cohort 4 (n=7) 20
8、0 mg BID,Cohort 5 (n=6) 300 mg BID,Cohort 6 (n=9) 250 mg BID,MTD/RP2D 250 mg BID PO,1 DLT: G3 ALT,2 DLTs: G3 疲劳,PROFILE 1005: 研究设计,N=400 (已计划),克唑替尼 250 mg 口服,一日两次 连续服用,关键入组标准: 中心实验室确认ALK+ 非小细胞肺癌 ECOG PS: 03 之前接受过至少一个化疗方案 稳定/可控制的脑转移 不符合III期研究(PROFILE 1007)要求,主要终点: ORR、安全性、耐受性 次要终点: OS, TTR, DR, DCR,
9、PK, 生物标记物, PRO/HR生活质量 (EORTC QLQ30-C30 和 LC-13),治疗,Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05,临床和人口学特征,1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501 2. Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05,PROFILE 1001 独立放射学评审委员会根据RECIST 1.0版的评估, ORR (n=105) 52% (95% CI: 42%, 62%)。 PROFILE 1005 独立放射学评审委员会根据RECIST 1.1版的评估,ORR
10、(n=105) 41.9% (95% CI: 32.3%, 51.9%) 。 包括 “不确定的”和 “提前死亡的”。,疗效强且具有持续性,1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501 2. Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05 3. XALKORI Package Insert,肿瘤缓解情况,Median time to response: 8 wk,PROFILE 10052,PROFILE 10011,%相比基线的增减,%相比基线的增减,1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #2501 2
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