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1、特殊人群的临床药理与治疗学,http:/ 小儿 老年人,http:/ 焦虑、烦燥镇静、安眠药 环境污染、流产先兆保胎药 感染、感冒抗生素 妊娠高血压降压、利尿药 妊娠糖尿病降糖药,http:/ “无毒性”镇静剂,1957西德上市,在欧洲被广泛用于妊娠反应,1961年报告与海豹肢畸胎有关(妊娠4-6周100mg即致),59-62年发生10000余例。,http:/ “反应停”风靡欧洲各国和加拿大,联邦德国一个月卖出了一吨; 美国一家小制药公司梅里尔公司获得“反应停”的经销权,于1960年向FDA提出上市销售的申请; 负责审批该项申请的是刚到FDA工作的弗兰西斯凯尔西; 她发现,“反应停”对人有非
2、常好的催眠作用,但动物催眠效果不明显; 凯尔西坚持要有更多的研究数据; 梅里尔公司的不满; 澳大利亚产科医生威廉麦克布里德在英国柳叶刀杂志上报告“反应停”能导致婴儿畸形。 从1961年11月起,“反应停”在世界各国陆续被强制撤回; 梅里尔公司也撤回了申请; 研发“反应停”的德国公司被迫倒闭; 肯尼迪总统于1962年8月2日授予她总统勋章。,弗兰西斯凯尔西,http:/ 孕妇的药物代谢 (1)药物的口服消化与吸收:,胎盘分泌一种绒毛促性腺激素,怀孕,抑制胃酸分泌,消化酶活性降低,药物在胃肠停留时间延长,对药物的口服吸收更慢而且更安全,消化功能减弱,恶心、呕吐、食欲下降、喜酸,http:/ 胎盘与
3、药物转运,(1)转运部位:几乎所有药物都能透过胎盘,转运到胎儿体内,也能从胎儿转运到母体,转运部位在胎盘的血管合体膜(VEM)。,胎盘绒毛面积成正比,药物交换的速度,药物转运加速,胎盘厚度 成反比,妊娠晚期,VEM厚度为早期1/10,绒毛面积约为中期12倍,http:/ 结合率低,非离子化 程度高,脂溶度高,容易透过胎盘,1.2 胎盘与药物转运,非离子型药物可以自由穿透,而离子型药物就被限制在膜的一侧,这种现象称为离子障(ion trapping)。,http:/ 胎儿药理特点 (1)药物吸收:,二、药理特点,主要通过胎盘,其次吞咽羊水(5-70ml/小时),皮肤吸收,http:/ 新生儿药理
4、特点,胃产酸少,药物吸收增加,胃肠道相对吸收面积大、通透性强,药物失活减少,药物吸收增加,新生儿,http:/ 新生儿药理特点,新生儿液体约占体重70%,早产儿高达85%,药物分布于不相关组织(如脂肪)的比例相对少,通过血液循化到达靶器官和靶点的比例高,药物作用强,http:/ 新生儿药理特点,总而言之,新生儿对药物敏感!,http:/ 哺乳期药理特点,案例: 贵州省某医院 母亲生育胎儿平产过程中实施外阴侧切术 使用可待因镇痛 2. 持续母乳喂养 3. 13天后,婴儿死亡,http:/ 哺乳期药理特点,http:/ 哺乳期药理特点 哺乳儿每天可吸吮乳汁800-1000ml,而几乎所有药物均可通
5、过血浆乳汁屏障转运至乳汁。故哺乳期用药尤其应重视,母亲用药的成人剂量将直接影响哺乳儿。 (1)药物浓度:乳汁中药物高峰与母亲血药高峰可不一致,一般比血药高峰晚出现30-120分钟,消散时间延长; (2)药物的PH值:母体血液PH=7.357.45,乳汁PH值=6.357.30,弱碱性药物易进入乳汁,如红霉素、异烟肼等,乳汁中的浓度可大于或等于血药浓度;反之,弱酸性药物不易进入乳汁,如青霉素、磺胺等,乳汁中浓度低于血药浓度。,http:/ 哺乳期药理特点,(3)脂溶性:脂溶性强的非离子型药物易溶于母乳的脂肪中,被哺乳儿吸收;而水溶性药物难以向乳汁转运; (4)血浆蛋白结合率:药物与血浆蛋白结合后
6、难以透过生物膜进入乳汁,故蛋白结合率高而游离型药物少的磺胺、苯唑西林等难以向乳汁转运;,http:/ (6)母体因素:母体乳汁中脂肪过多,有利于脂溶性药物向乳汁转运;母体若肾功能不全,对药物解毒和排泄能力降低,乳汁中的药物也将相应增多。,2.3 哺乳期药理特点,http:/ 药物的不良影响及用药选择,3.1 药物对胎儿及新生儿的不良影响: (1)药物的性质:,脂溶性高,易透过胎盘,离子化程度高,不易透过胎盘,分子量小,易透过胎盘,http:/ 药物的不良影响及用药选择,(2)药物的剂量:,剂量大,重复使用,持续时间长,造成胎儿损害,甚至死亡,http:/ 药物的不良影响及用药选择,(3)药物的
7、亲和性:由于遗传异质的存在,人与人之间,人与动物之间的药物亲和性可能存在很大差异。 如“反应停”事件,人比小鼠敏感60倍,比大鼠敏感100倍,比狗敏感200倍,比田鼠敏感700倍;,http:/ 药物的不良影响及用药选择,受精后2周内,全或无,胚胎早期死亡、流产,不受影响、继续发育,受精后3-8周内,致畸高度敏感期,形态异常,形成畸形,9周以后,功能完善期,生长受限、低体重和功能行为异常,http:/ 妊娠期用药原则,(1)生育年龄:任何医生对育龄妇女问病史时需询问末次月经及是否怀孕,以免“忽略用药”; (2)有急慢性疾病应注意在孕前治疗; 女方如患有心脏病、肾脏病、高血压等应考虑能否承受孕产
8、全过程。 女方如患有精神病、糖尿病、癫痫、甲状腺功能异常等,治疗中不宜妊娠。 一些良性肿瘤:如乳腺或盆腔内良性肿瘤以及经常发作的慢性阑尾炎等,均易在孕前手术。否则孕期加重再行治疗,不论麻醉或手术中问题均可影响妊娠或胎儿。恶性肿瘤均应治疗后再妊娠。 男女一方患有传染性疾病:如肺结核、病毒性肝炎、淋病、尖锐湿疣等在传染期均不宜受孕。,http:/ (4)孕妇患病,必须服药时,应选取有效且对胎儿安全的药物,根据FDA分级ABCDX级; (5)早孕期间服用过明显致畸的药物应考虑终止妊娠; (6)哺乳期用药一般无需中断哺乳,可选择哺乳后立即服药,尽可能延长下一次哺乳,延长服药-哺乳间隔时间,减轻乳汁中的
9、药物浓度;,3.2 妊娠期用药原则,http:/ FDA 将药品安全性分类:,A :在早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险( 并在中、晚期妊娠中亦无危险的证据) ,可能对胎儿的伤害极小。 分类A等级的药物极少,维生素属于此类药物,如各种维生素B、C等,但是在正常范围剂量的维生素A是A类药物,而大剂量的维生素A,每日剂量2万IU,即可致畸,而成为X类药物。,http:/ 较不育为轻) ,但在早孕妇女中并不能肯定其副反应( 并在中、晚期妊娠亦无危险的证据) 。 分类B等级的药物亦不很多,日常用的抗生素均属此类。如所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素类药物都是B 类药物。,3.3 FDA 将药品安全性分类
10、:,http:/ 分类C 等级的药物是较多的。这一类药物或者问世时间不够长或者较少在孕妇中应用,主要在早期妊娠对胎儿是否会造成损害尚无报道,故难以有比较确切的结论。,3.3 FDA 将药品安全性分类:,http:/ 如对生命垂危或疾病严重而无法应用较安全的药物或药物无效) 。 抗肿瘤药几乎都是D类药。,3.3 FDA 将药品安全性分类:,http:/ 在常用药物中此类药物并不多,但因致畸率高,或对胎儿危害很大,孕前期及孕期禁用。此中最为出名的是酞胺哌啶酮(反应停);过去人们常用的性激素已烯雌酚,上个世纪的50年代初曾被用以治疗先兆流产,结果发现子代的女性在626岁间可以发生阴道腺病或阴道透明细
11、胞癌,其后果是严重的,故属X类药。维生素A大剂量口服也可致畸,也是X类药物。,3.3 FDA 将药品安全性分类:,http:/ 妊娠期用药,尽可能选择A和B类药,避免多个药物处方。 (2) 不要只考虑到用药,应该把注意力集中到疾病上,因为疾病可以给母亲和胎儿带来更多的危险。 (3) 不是仅仅药物可以致畸,还要注意到其他的各种致畸的可能性,在用药时应对患者作认真的解释。 (4) 要注意早期妊娠是胎儿身体各部分及器官的分化阶段,药物致畸容易发生在此阶段,中、晚期妊娠用药的安全性增加,但某些药物,例如乙醇,对胎儿的危害特别是神经系统,是贯穿妊娠整个阶段的。,http:/ 孕妇用药选择举例:,(1)抗
12、生素类甲硝唑:滴虫性阴道炎是妊娠期常见合并症,美国疾控中心综合7份大型研究的综合分析得出结论并无致畸作用,建议作为治疗妊娠期滴虫性阴道炎的用药; (2)降压药肼屈嗪:妊高征若用于降压时可能仅用很小剂量也可导致血压骤降,影响胎盘血液灌注和胎儿生命;卡托普利属于高度可疑致畸剂,不仅可能导致肾畸形、肾毒性和新生儿无尿症,还可能导致肺发育不良甚至死亡。 (3)镇静剂吗啡:成瘾性,可通过胎盘,分娩时镇痛可产生新生儿呼吸抑制,若4小时之内不能结束分娩方可使用,否则应慎用。一旦出现新生儿呼吸抑制可用纳络酮对抗。,http:/ (5)激素类己烯雌酚:使胎儿生殖系统发育异常,子代女婴在青春期可发生宫颈透明细胞癌
13、或阴道腺癌。 (6)抗凝药双香豆素:孕早期使用有25-50%致畸,晚期使用使胎儿产生出血倾向。 (7)抗癌药:禁用。,3.3 孕妇用药选择举例:,http:/ 小儿用药的依从性 小儿药量的换算 选择最适宜的给药途径和给药方法,http:/ 感染性疾病: 细菌(G,G),病毒,衣原体,支原体,钩端螺旋体,真菌,寄生虫; 非感染性疾病: 恶性肿瘤,癌症,遗传内分泌疾病,免疫性疾病,生理功能紊乱;,http:/ 了解患儿的代谢 新陈代谢旺盛,循环时间短,药物排泄快; 肝酶系统发育不完善; 肾脏排泄功能不足; 胃肠道负担过重,酶活性低,正常菌丛未建立; 在组织的分布不同;,http:/ 抗生素类:氨基
14、糖甙类,氯霉素,四环素,奎诺酮; 激素类:影响身高,降低免疫力,并发水痘预后差; 镇咳药:支气管狭窄,不会咳嗽; 止泻药与泻药; 高浓度给氧:晶状体后纤维化,支气管肺发育不全; 乳母应慎用药;,http:/ 很多药物有多种药理作用,在治疗某一种疾病时,只是利用其中的一种作用,而其他作用可能对患儿带来不良影响,也可认为是副作用。阿司匹林,阿托品,胃复安阿托品,微生态制剂抗生素,奎诺酮头孢类,毛地黄钙剂,头孢曲松钠钙剂,http:/ 维生素中毒,维生素中毒 .药物剂量的掌握 抗生素:重症感染量要加大; 同一药物用药目的不同,剂量不同; 新生儿、早产儿剂量要适宜; .中医药在儿科的应用 病毒感染性疾
15、病,疾病的康复期,对症治疗,调理胃肠功能。,http:/ ): 又称顺从性、顺应性,指患者对药物的接受程度。 为改进小儿用药的依从性,当前世界各国小儿用药有两大特点: 努力生产口服制剂代替注射制剂 生产糖浆及颗粒剂,http:/ 根据体重计算 小儿剂量=成人剂量 小儿剂量=体重药量/kg 2. 根据体表面积计算 小儿剂量= 体表面积=(体重0.035)+0.1 (体重30kg) 每增加体重5kg,增加体表面积0.1m2 (体重30kg ),成人剂量小儿体表面积1.73m2,小儿体重70kg,http:/ 根据年龄计算 婴儿量= 儿童量=,http:/ 胃肠道给药:口服、直肠; 胃肠道外给药:肌
16、注、静注、经皮、雾化吸入、鞘注; 2.选择方法 根据病情轻重缓急、用药目的以及药物本身的性质决定。 危重病人静脉给药,肠道感染口服给药,哮喘病人气雾剂。,http:/ 全球186个国家有68个已进入老年型社会; 预计2020年全球60岁以上老年人达10亿; 中国60岁以上老年人为1.34亿,占世界的21.34%; 美国65岁以上老年人,2/3的人正在服药; 人口老龄化问题凸显及老年人用药的特殊性和复杂性,使老年人合理用药的研究和实践成为必需。,http:/ 老年期药代动力学特点,http:/ 老年期药效动力学特点,老年人药效的改变源于药物-受体相互作用的变化(受体的数量和质量)、受体后过程的变
17、化或器官的老年病理性改变; 老年人体内的适应性平衡机制较为迟钝,可改变药物作用的形式和强度:如50岁以上老人餐后2小时血糖平均增加1mg/dl;体温调节也有改变,较难适应低温; 老年人对药物敏感性改变:对中枢神经系统用药敏感性增加,如麻醉剂、阿片类、精神类药物须慎用;某些可能产生严重不良反应的药物,必须考虑老年人敏感性增加,如华法林、ACEI类、吗啡等;但磺脲类降糖药、受体阻断药等可随着老龄化而出现敏感性降低,也需慎用。,http:/ 老年人药物不良反应与DDI,据统计,约1/3因药物原因而住院治疗的病人和约1/2药源性死亡的病人都发生在年龄超过60岁的老人; 老年人用药危险性增加的独立因素:
18、肾功能下降、多药合用、女性; 老年人疾病较多,难以区分是来自于疾病还是来源于药物不良反应,因而对药物不良反应的诊断和处理更为复杂。 例如:氨基糖苷类药物引起的急性肾衰vs慢性肾衰 非甾体类抗炎药引起的血压升高vs高血压 皮质激素和利尿药引起的高血糖vs糖尿病;,http:/ 药动学相互作用:可改变合用药物的代谢或清除,如胺碘酮可使地高辛的肾脏清除减慢,造成洋地黄中毒,需密切监测; 食物-药物相互作用:常见类型涉及药物的胃肠道吸收和肝肠代谢,如葡萄柚汁减少CYP3A4底物药物的吸收,使药物失效。,4. 老年人药物不良反应与DDI,http:/ 老年人用药的注意点:,有效性和安全性:老年人药物治疗
19、的效益/风险比不理想,即不良反应的危险性增加,必须用疗效确切且毒性最低的药物; 剂量:生物利用度伴随年龄而增加,口服负荷剂量需降低。一般情况下,使用治疗指数低(安全性差)的药物时,老年人开始剂量约为成人的1/3-1/2; 给药方案:多药合用、给药次数频繁及剂量变换会降低病人依从性,应尽量减少老年人用药的数目及用药次数,以增加依从性; 药物价格:依赖固定收入的老年人的一项重大经济负担,注意与病人讨论选择,优先使用相对廉价药品。 病人依从性:约40%的病人不遵医嘱服药,应做到处方指导明确,促进医患关系的融洽,让病人参与药物选择。,http:/ (1)仔细阅读病历,区分疾病是否源于药物或药物不良反应
20、;(2)用药应有合理的指征; (3)小剂量开始治疗,增加剂量前需等至少3个药物半衰期, 注意监测血药浓度; (4)警惕药物反应和相互作用,了解病人服用的其他药物; (5)简化治疗方案,设定合理的服药时间并减少服药次数。,5. 老年人用药的原则:,http:/ 老年人常用药物举例:,抗高血压药:利尿药和长效二氢吡啶类钙拮抗剂(如氨氯地平、非洛地平等)首选,后者可减少老年人心血管事件发生率,若伴心绞痛则更有效;但老年人心律失常、2型糖尿病和痛风发病率高,应注意药物带来的低血钾、高血糖及高尿酸血症;-受体阻断药治疗老年高血压受质疑,禁忌症包括慢阻肺和外周血管疾病;强效降压药如胍乙啶和米诺地尔通常不用
21、。 抗心律失常药:具有正常血清肌酐水平的老年病人地高辛清除率降低50%,剂量须降低(0.125mg/d)并监测血清地高辛水平。,http:/ 5mg/d); 抗帕金森病药:老年病人左旋多巴清除率降低,对直立性低血压和意识模糊反应敏感,建议早期使用多巴胺受体激动药并减少左旋多巴用量,从而避免和延缓并发症。,6. 老年人常用药物举例:,http:/ 镇静催眠药:老年人慎用长效苯二氮卓类,可出现体内蓄积和毒性增加,导致记忆力、智力损害和共济失调而发生跌倒和骨折; 抗抑郁药:老年人对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的肝脏消除能力降低,起始剂量应减少为50%;,6. 老年人常用药物举例:,http:/ 非甾体类抗炎药:可引起老年人不可逆性肾损伤,仅用于对乙酰氨基酚治疗无效时并监测血清肌酐水平;COX-2抑制剂对老年病人较安全。 抗菌药:老年人抗菌药物的使用原则基本同年轻人,但必须考虑细菌生态学和肾功能降低的影响。,6. 老年人常用药物举例:,http:/ Research Institute, CSU http:/,http:/
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