《医学遗传与胚胎发育》ppt14 肿瘤遗传.ppt
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1、肿瘤遗传 Cancer genetics,肿瘤的概念,由一群生长失去正常调控的细胞形成的瘤; 通常由一个累积多种基因突变的体细胞增殖而来; 原位生长组织损伤和器官衰竭; 转移,肿瘤的发生是由遗传因素和环境因素共同作用的结果,外因通过内因起作用,肿瘤是体细胞遗传病。,第一节 细胞癌变的基础 遗传变异,一、染色体变异与癌变 1. 肿瘤中特异的染色体重排断裂点癌断点 标记染色体(marker chromosome): 染色体的畸变与某种疾病(肿瘤)有特定的联系,在肿瘤中稳定遗传的,具有特殊结构的畸变染色体称为标记染色体。如在慢性粒细胞性白血病人中发现的Ph1小体(Philadelphia chrom
2、osome)。,2. 脆性部位(fragile site) 中期分裂相染色体的某些部位频繁地出现断裂、裂隙或三射体。 某些脆性位点的表达与肿瘤发生相关。如在结肠腺癌细胞中发现8q22和16q22缺失,而在患者淋巴细胞中发现该部位的脆性频率升高。 约半数miRNA基因与脆性部位同位或者相邻,直接或间接参与细胞癌变。,Brca2 mutant cell,二、癌基因(oncogene),一段能引起细胞恶性转化的核苷酸顺序。 1、病毒癌基因(v-onc)和细胞癌基因(c-onc) 1)癌基因的发现: Peyton Rous(1910) 鸡肉瘤的无细胞抽提液 健康鸡 诱发肉瘤,2)病毒癌基因的结构及作用
3、,癌基因(oncogene):能将正常细胞转化为肿瘤细胞的基因。癌基因表达的蛋白质称癌蛋白 (oncoprotein) 原癌基因(proto-oncogene): 一种正常的细胞内基因,当受到DNA损伤或病毒基因组的诱导时能变成癌基因。即没有激活的癌基因。,人类细胞癌基因的编码蛋白质的功能,3)病毒癌基因和细胞癌基因之间的联系 v-onc c-onc 结构 无内含子 有内含子 功能 非病毒的生长、 细胞正常生长分化 繁殖所必需, 绝对必需,无致癌 有急性致癌作用。 作用。 联系 病毒癌基因来自细胞癌基因,2、癌基因的分类与命名,癌基因根据其产物及功能的不同大致可分为四类: src族:产物为酪氨
4、酸激酶及激酶抑制因子 ras族:产生能与GTP结合的蛋白激酶 myc族:产生能核DNA结合的核内蛋白,多为复制转录因子 sis族:产物为生长因子或生长因子受体,3、原癌基因的激活,1)点突变(point mutation),点突变对细胞癌变有始动作用,但肿瘤发生还需要其他遗传损伤或相关基因参与。,2)转位激活(transposition activation),(1)基因激活:Burkitt淋巴瘤,(2)基因融合: 慢性粒细胞性 白血病(CML),3)基因扩增(gene amplificatioin),双微体是指扩增片断游离于染色体外,可见为双球形小体,也叫点状假染色体 均质染色区是指扩增的D
5、NA片断位于染色体内,形成大段的基因组区域,染色体显带染色时在正常区带之外的一段均匀染色区域,Double minute of Her2/Neu in mouse breast cancer cell,多见于癌肿的发展阶段,而少见与始动阶段,4、癌基因的协同作用,三、肿瘤抑制基因(抑癌基因) (tumor supressor gene,TSG),1、视网膜母细胞瘤杂合性丢失(loss of heterozygosity,LOH)和隐性致癌机制 遗传型(双侧) 散发型(单侧) 缺失型 体细胞 Rb/rb Rb/Rb Rb/- 肿瘤细胞 rb/rb或rb/- rb/rb或rb/- rb/-或-/-
6、,视网膜母细胞瘤(retinoblastoma) 是儿童最常见的球内恶性肿瘤。多在3岁以前即出现症状。肿瘤呈多中心生长,每只眼内可有35个小肿瘤生长,40的病例是双侧发病,呈AD遗传。 【临床表现】白色瞳孔、斜视、青光眼或失明,单侧性和双侧性两种。约40%患者为遗传型,呈AD遗传。 遗传型患者发病较早,且多为双侧受累。 RB位于13q14.1, mRNA 7.5kb, 110kD,视网膜母细胞瘤的典型家系,2、肿瘤抑制基因分子遗传学研究,1) Rb基因,Rb基因分子较大,约180kb,17个外显子,其中1317外显子易重组,其mRNA长仅4.7kb,蛋白质产物位110KD,是一种能与DNA结合
7、的核蛋白。,p110通过去磷酸化激活,继而与另一转录因子E2F结合使之失活,从而使细胞停留于Go期,抑制细胞增殖。而磷酸化使p110失活,失去抑制细胞增殖的能力。因此,Rb蛋白被认为使细胞增殖的负调节因子。 p110还能与一些肿瘤抗原结合成复合物而失活。,2)p53基因,全长20kb,由11个外显子组成,定位于17p13,编码393个氨基酸残基的肽链。 50以上的肿瘤患者,此基因都发生突变或者缺失。 是维持细胞正常生长所必须的重要物质,与基因转录,受损DNA的修复,细胞周期的调控,基因组的稳定性,染色体的分离,细胞凋亡都密切相关。,癌家族(cancer family),癌家族综合征II型,特点
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