癌基因与抑癌基因.ppt
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1、第二十章 癌基因、抑癌基因与生长因子,授课教师 袁方,学习要求,掌握: 1.原癌基因、细胞癌基因、病毒癌基因的概念 2.原癌基因活化的机制 熟悉: 1.细胞癌基因与病毒癌基因的特点 2.原癌基因表达产物的类型,癌基因(Oncogenes) 抑癌基因(Anti-oncogenes) 生长因子,第一节 癌 基 因 oncogene,细胞的正常生长与增殖受两类基因调控: 正调节信号:促进细胞生长和增殖,并阻止其发生终末分化,调控失常时表现为肿瘤细胞的恶性生长,多数癌基因起作用; 负调节信号:抑制增殖,促进分化、成熟和衰老,最后凋亡,抑癌基因发挥作用。,癌基因、抑癌基因与生长因子的关系,癌基因,抑癌基
2、因,细胞,生长因子,正调控,负调控,产物,癌基因与抑癌基因的作用机制涉及基因表达调控及细胞分裂、分化过程。癌基因编码类生长因子多肽及其受体分子,通过细胞内信息传递系统刺激细胞增殖。,一、癌基因的发现,1911年Rous发现,把鸡肿瘤的无细胞滤液注入健康鸡内,可以引起新的肿瘤。后来证明, Rous发现的是一种肿瘤病毒RSV(tumor virus)。使人们惊讶的是,肿瘤病毒具有非常小的基因组,却可以使细胞发生癌变。,Rous还发现在鸡肉瘤病毒的核酸中有一个特殊片段src,可使细胞转化。后来又发现正常细胞中的原癌基因与病毒中的癌基因是同源的,即它们的DNA顺序是相对应的。,鸡肉瘤病毒(RSV)基因
3、组结构图,病毒癌基因与正常细胞中的原癌基因同源,后来证实,RSV是一种RNA反转录病毒,除含有病毒复制所需的基因外,还含有一种特殊的转化基因,能使培养的细胞转化成恶性生长表型,也能在动物中引起肿瘤,这种基因被称为病毒癌基因。第一个被发现的癌基因是RSV的v-src,编码产物为酪氨酸激酶,刺激细胞增生的信号分子。,二、癌基因概念,是一类能促进细胞生长与增殖,并阻止其发生终末分化,从而导致细胞恶性生长的基因。分为病毒癌基因和细胞癌基因两类。,三、癌基因的分类,1、病毒癌基因(virus oncogene,v-onc):存在于肿瘤病毒(大多数是逆转录病毒)中、能使靶细胞发生恶性转化的基因。,肿瘤病毒
4、是一类能使宿主产生肿瘤或使培养细胞转化成癌细胞的动物病毒。 其核酸组成分为DNA病毒和RNA病毒。 病毒癌基因是一类存在于肿瘤病毒(大多数是逆转录病毒)中的、能使靶细胞发生恶性转化的基因。,病毒癌基因的特点: 1.不编码病毒的结构成分,对病毒的复制亦无作用 2.没有内含子 3.常出现碱基取代或碱基缺失等突变 4.有较强的转化细胞的功能,病毒癌基因的致癌机制,2、细胞癌基因(cellular oncogene,c-onc) :不仅存在于正常细胞基因组中而且是有表达的,具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育等生理功能的一类基因称为细胞癌基因。为了与被激活后能使细胞恶性转化的癌基因区分开来,将正常细
5、胞内未激活的癌基因又称为原癌基因(protooncogene,pro-onc),其在正常情况下处于静止或低水平(限制性)表达状态。,在正常情况下,这些基因处于静止或低表达的状态,对细胞无害,对维持细胞正常功能有重要作用。 当其受到致癌因素作用被活化并发生异常时,则导致细胞癌变。 癌基因的名称一般用3个斜体小写字母表示,如myc、ras、src等。,细胞癌基因的特点: 1、广泛存在于生物界中; 2、基因序列高度保守; 3、它的作用通过其产物蛋白质来体现; 4、被激活后,可形成癌性的细胞转化基因。,四、细胞癌基因的分类及其功能,原癌基因的产物类型 1.生长因子类 2. 生长因子受体/酪氨酸蛋白激酶
6、类 3.GTP结合蛋白类 4.核内DNA结合蛋白类 5.核内转录因子类,原癌基因的分类,依据其基因结构与功能特点可将大部分 原癌基因归于以下几个家族:,1、src家族: 包括src、abl、fes、fgr、fps、 fym、kck 、lck、lyn、ros、tkl和yes 等基因。 Src 是最早被发现的癌基因。其表达产物的 氨基酸序列具有较高同源性和酪氨酸蛋白激酶活 性以及同细胞膜结合的性质,定位于胞膜内侧或 跨膜分布。,2、ras家族: 包括3类密切相关的成员,即H-ras、 K-ras及N-ras。虽其核苷酸序列的同源性较少, 但编码蛋白质的分子量均为21 kD,即p21。其表 达产物多
7、属传递信号的小G蛋白,能结合GTP,有 GTP酶活性,并参与细胞内cAMP水平的调节。 3、myc家族: 包括c-myc、L-myc、N-myc、fos、 myb、ski等基因,其表达产物定位于细胞核内,为 DNA结合蛋白类, 或为转录调控中的反式作用因子 ,有直接的调节其他基因转录的作用。,4、sis家族: 目前认为sis基因仅有一个成员。 其表达产物与血小板源生长因子(platelet derived growth factor,PDGF)结构相似, 可促进间叶组织的细胞增殖。 5、erb家族: 包括erb-A、erb-B、fms、mas、 trk等基因,其表达产物是生长因子和蛋白激酶 类
8、。 6、myb家族: 包括myb和myb-ets复合物等基因, 其表达产物为核内转录调节因子,能与DNA结合。,根据表达产物的功能和定位可将原癌 基因分为以下几类: 1、蛋白激酶类: (1)跨膜生长因子受体 包括erbB、fms、kit、neu(erb-2、HER-2) 、ret、sea等基因。 (2)膜结合的酪氨酸蛋白激酶 包括src、abl、fes、fgr、fps、fym、kck、 lck、lyn、ros、tkl和yes 等基因。,(3)可溶性酪氨酸蛋白激酶 包括met、trk等基因。 (4)胞浆丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 包括raf(mil、mht)mos、cot、pl-1等基因。 (5)非
9、蛋白激酶受体 包括mas、erb等基因。,2、信息传递蛋白类: (1)与膜结合的GTP结合蛋白 包括H-ras、K-ras、N-ras等基因。 (2)生长因子类 包括sis、int-2等基因。 (3)核内转录因子 包括c-myc、N-myc、L-myc、fos、jun等基因。,目前认为广义的“癌基因”应当是:凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子,及与生长有关的转录调节因子的基因均应归属癌基因的范畴。,五、癌基因活化的机制,(一)获得启动子与增强子 (二)基因易位 (三)原癌基因扩增 (四)点突变,(一) 点突变,原癌基因的表达产物多具有促进细胞增殖的功能,当点突变发生后, (
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