南通大学附属医院宁夏自治区人民医院潘闽.ppt
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1、,南通大学附属医院 宁夏自治区人民医院 潘 闽,肝素诱导的血小板减少症 Heparin-induced Thrombocytopenia (HIT),Affiliated Hospital of Nantong University,HIT的概念 HIT的流行病学 HIT的机制 HIT的临床表现 HIT的诊断、治疗及预防,Heparin-Induced Thrombocytopenia,Affiliated Hospital of Nantong University,抗凝药物的历史回顾,1916,1924,1936,1940,1950s,2006,1970s,1976,1980s,1990s
2、,2001,Oral,Injection,Spoiled sweet clover,Dicoumarol discovered,Warfarin clinical use,Warfarin / Vitamin K mechanism,High / low dose Warfarin / INR,Warfarin clinical trials,Heparin discovered,Heparin clinical use,Continous heparin infusion/ aPTT,LMWH discovered,LMWH clinical trials,Pentasaccharide c
3、linical trials,Ximelagatran clinical trials,Dabigatran Rivaroxaban Apixaban AZD0837,Affiliated Hospital of Nantong University,1916 McLean: 动物肝脏中提取出具有强烈抗凝作用物质 1918 Howell: 将这种物质命名为肝素(heparin) 1933 Charles and Scott : 从各种器官中纯化肝素 Jorpes : 肝素的化学特征为分子量3000-30000的糖胺多糖 1938 Brinkhous :肝素的抗凝作用依赖一种血浆辅助因子 196
4、8 Abildgaard :血浆辅助因子命名为抗凝血酶III (ATIII) 1970 化学解聚: LMWH 1980 LMWH临床试验 1981 Choay: 合成戊多糖序列 2001 戊多糖临床试验,肝素的历史回顾,William H. Howell,Affiliated Hospital of Nantong University,1957 Weismann RE等在国际造影协会50届年会报道了10例患者应用肝素后发生动脉栓塞 1969 Natelson在一个案报道中首次使用“Heparin-Induced Thrombocytopenia” 1973 Silver, Rhodes及Di
5、xon揭示了HIT的主要特征血小板减少、血栓形成及免疫发病机理 70后期 一系列报道进一步明确了HIT的免疫学基础,HIT研究史,Arch Surg. 1958;76:219-225 Ann Intern Med. 1969;71:1121-1125.,Affiliated Hospital of Nantong University,是由肝素类药物引起的一种以血小板减少为特征的并发症,主要表现为血小板减少、血小板激活和血栓形成。,概念,HIT的概念,Affiliated Hospital of Nantong University,实验室检查诊断的 HIT 可见于1.5% to 3% 应用肝
6、素的患者 住院患者中近50%的患者接触肝素 急性冠脉综合征 (UA / MI) 肺栓塞 深静脉血栓形成 缺血性脑卒中 心房颤动 导管诊断及治疗 肝素冲管,N Engl J Med 1995;332:1330-5,HIT的流行病学,8,HIT的分型,Affiliated Hospital of Nantong University,Affiliated Hospital of Nantong University,肝素分子与PF4形成抗原复合物链长度至少要达到14个单糖链,也就是说相对分子质量在4 200以上的肝素分子才具有引起HIT的潜在可能 LMWH分子量较低,使用LMWH时HIT的发生率较
7、普通肝素低(其发生率只有普通肝素的1/10 )。,HIT的机制,Affiliated Hospital of Nantong University,HIT的危险因素,使用时间:UFH 4d: 2.6% 其它危险因素: UFH LMWH (RR: 5.3) 外科 内科 (RR: 3.2) 女性 男性 (RR: 2.4) 既往使用 (OR: 4.9) 遗传? FC IIa 多态性, platelet GPIIIa 多态性,Am J Clin Pathol 2008;129:282-6,可能仅仅是使用肝素冲洗导管或应用肝素帽!,Affiliated Hospital of Nantong Unive
8、rsity,HIT 的发生率,肝素来源 牛肺: 1.9% to 30.8%* 猪小肠: 1.3% to 8%* 前瞻性研究 (P) 及回顾性研究 (R) (R) Warkentin and Kelton, 1994: 3.4% (P) Warkentin et al, 1995: 2.7% (unfractionated; 1% LMW) (R) Schmitt, 1993; Schulman, 1997: 1.1% to 2.9% *包含HIT I型.,Affiliated Hospital of Nantong University,1、血小板减少: 往往是HIT的首发症状,以首次用肝素5
9、14天 后严重血小板减少为特征,或曾用肝素治疗而再次使用 24小时内发生。 2、血栓栓塞: 最常见并发症,静脉血栓动脉血栓(41)。 3、局部皮肤损害 (10%): 注射部位出现痛性红斑或皮肤坏死,由微血管血栓形成所致。 4、急性血小板激活综合征 (10%) 5、播散性血管内凝血 (10%),HIT 的临床表现,Affiliated Hospital of Nantong University,HIT患者血小板计数分布,Semin Hematol 1998;35(4):9-16.,Affiliated Hospital of Nantong University,深静脉血栓形成 * 肺栓塞 *
10、 静脉性肢体坏疽 肾上腺出血性坏死 大脑窦血栓形成,静脉血栓栓塞,* HIT的最常见并发症,Am J Med 1996;101:502-507,Ann Intern Med. 1997;127:804-812,Affiliated Hospital of Nantong University,肢体动脉血栓形成 脑卒中 心肌梗死 其它,动脉血栓形成,Am J Med 1996;101:502-507,Affiliated Hospital of Nantong University,HIT的其它临床并发症,肝素注射部位皮肤损害: 痛性红斑 皮肤坏死 急性血小板激活综合征 急性炎症反应 (寒战、发
11、热、心动过速、大汗及恶心等) 暂时性完全遗忘症,Affiliated Hospital of Nantong University,HIT是由抗体介导的肝素作用的副反应 典型HIT:抗体产生和临床表现经常出现在开始使用肝素后510天,71 4天达到定义血小板减少症的阈值,即基础值50% ,很少超过14天以后发病 。,HIT 出现的时间,Affiliated Hospital of Nantong University,HIT 出现的时间,Affiliated Hospital of Nantong University,速发型HIT:使用肝素24小时内血小板减少。见于25 30%的HIT患者;
12、急性HIT的血小板大幅度下降是由于再次接受肝素治疗,循环中存在HIT抗体所引起的免疫反应所致过去100天内(特别是近1月来)曾使用过肝素与急性HIT密切相关 迟发型HIT:停用肝素后几天内发生的血小板减少症。仅占HIT的35,直到2001年才见报道。这些患者存在高浓度HIT抗体及PF4 ,即使在没有肝素的情况下也能激活血小板,HIT 出现的时间,Affiliated Hospital of Nantong University,HIT的冰山现象,血栓形成可发生于 30%- 80% 的血小板减少患者 30%-50% 含HIT抗体的患者可导致无症状血小板减少 HIT 抗体在约 10% 的应用肝素及
13、近 50% 的CABG 患者中检测到,Affiliated Hospital of Nantong University,血小板减少症,血小板激活检测阳性,HIT抗体 检测阳性,血栓形成,HITT ( heprin induced thrombocytopenia and thrombosis),HIT患者,Br J Haematol 2003,121:535,HIT的冰山现象,Affiliated Hospital of Nantong University,HIT的冰山现象,孤立性HIT患者存在很高的发生症状性血栓的危险性,简单地停用肝素或华法林替代时,形成有症状的血栓的危险性为 20%5
14、0,产生致命的血栓的危险性为 5 %。 孤立性HIT与HITT患者有相同的疾病形成过程。HIT过程中血栓形成是连续的,不论在血小板下降的开始阶段还是达到诊断血小板减少症的阈值时,不论是否因为血小板减少症而停用肝素,发生有症状的血栓的患者数量基本相同( 20%50)。,Arch Intern Med. 2004,164:361-369,Affiliated Hospital of Nantong University,Am J Med 1996;101.,Days after isolated HIT recognized,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,52.
15、8%,0,2,4,6,10,12,14,16,8,18,22,26,28,30,24,20,Cumulative frequency of thrombosis (%),Affiliated Hospital of Nantong University,HIT相关的死亡率约 18% 5% 的受累患者需要截肢 即使有严重的血小板减少,大出血罕见 恰当的治疗可降低发生率及死亡率,HIT的预后,HIT的诊断(4T),Thrombocytopenia ( 50% decrease),Timing 5-14 days after starting heparin,Unusual thromboembol
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