丙肝疾病知识1 (2).ppt
《丙肝疾病知识1 (2).ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《丙肝疾病知识1 (2).ppt(144页珍藏版)》请在三一文库上搜索。
1、派罗欣推动丙肝治疗的发展,干扰素治疗 慢性丙肝的早期探索,慢性丙肝治疗的进展普通干扰素时代,1986,1989,1.Davis et al. NEJM 1989;2.DiBisceglie et al. NEJM 1989; 3. Saracco G, et al. Hepatology. 1993; 18(6): 1300-5; 4. Brillanti S, et al. 1994; 107(3): 812-7; 5. http:/consensus.nih.gov/1997/1997HepatitisC105html.htm.,1993,SVR20%,1994,SVR40%,1991,1
2、997,罗氏首个普通干扰素产品上市,普通干扰素首次治疗非甲非乙型肝炎,并验证有效1,2,FDA批准罗扰素用于临床治疗慢性丙肝,普通干扰素48周疗程的疗效优于24周3,普通干扰素+利巴韦林方案有更好的疗效4,NIH提出普通干扰素治疗慢性丙肝的标准方案5,FDA批准IFN-2a 用于临床治疗慢性丙肝,FDA批准IFN-2a用于临床治疗慢性丙肝 Reichard首次报告应用RBV单药治疗慢性丙肝 治疗后所有患者的ALT均有不同程度下降,但停药后全部患者均出现ALT反弹,且病毒学和组织学均未见好转,Reichard O, et al. Lancet. 1991; 337: 1058-61.,1991,
3、IFN+RBV联合方案 开创了慢性丙肝治疗的新时代,Brillanti首次报告IFN+RBV联合治疗IFN单药无应答慢性丙肝患者 治疗6个月,停药后只有联合治疗组患者的ALT仍然维持低水平 随访9个月时,联合治疗组40%达到ALT正常和SVR,而IFN单药治疗组全部复发,Brillanti S, et al. Gastroenterology. 1994; 107: 812-7.,1994,1997 NIH 指南推荐的 普通IFN治疗方案,普通IFN初始治疗的推荐剂量为3MIU/每周3次,共治疗12个月 治疗3个月后,无应答的患者,可以考虑IFN+RBV联合治疗或其他治疗方案,NIH Mana
4、gement of Hepatitis C Consensus Conference Statement. http:/consensus.nih.gov/1997/1997HepatitisC105html.htm.,1997,普通IFN治疗慢性丙肝 存在一定的局限性,血药浓度波动明显,在体内无法持续发挥作用 单药治疗的SVR率基本不超过20% 与RBV联合治疗的SVR率在20%40% 临床需要更高效的治疗方案,提高SVR率,Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001; 345: 41-52. Pharmaceutical Journal. 2008; 2
5、80; 753-54.,普通IFN在体内的药代动力学,慢性丙肝治疗的进展派罗欣时代,1.Fried MW et al. N Engl J Med. 2002; 347(13): 975-82;2. http:/consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116main.htm; 3.Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004; 140(5): 346-55;4.Zeuzem S, et al. J Hepatol. 2005; 43(2): 250-7; 5.Swain et al, EASL 2007,2002
6、,2004,2007,2005,至今,罗氏派罗欣全球上市,III期临床派罗欣疗效全面优于普通干扰素1,获得国际多中心临床试验最高总体SVR率4,制定慢性丙肝标准治疗方案3,派罗欣是治疗慢性丙肝的标准用药,证实派罗欣治疗获得SVR即为彻底根治5,NIH推荐派罗欣+利巴韦林作为丙肝治疗的金标准2,G1: SVR约4050%,G2/3: SVR约80%,派罗欣获准用于 临床治疗慢性丙肝,派罗欣的药物特性: 延长药物半衰期,维持较为稳定的血药浓度 经大分子PEG修饰,可减少抗原-抗体反应 缓解体内蛋白酶的降解过程 富集于肝脏和血液,固定剂量给药,2002,派罗欣+RBV联合方案 是慢性丙肝临床治疗的重
7、要突破,Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002; 347:975-82.,Fried研究,2002,Hadziyannis研究首次系统阐述 不同基因型患者的标准治疗方案,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346-55.,基因1型派罗欣180 g+RBV10001200 mg/天,48周疗程 基因2/3型派罗欣180 g+RBV800 mg/天, 24周疗程,2002,派罗欣+利巴韦林对基因1型 高病毒载量患者的SVR率一直都高于40%,1Fried MW, et al. N Engl J Med. 2
8、002;347:975-982; 2Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355.,Fried 研究,Hadziyannis研究,派罗欣180 mcg+利巴韦林1000/1200 mg/天,普通干扰素 3 MIU + 利巴韦林1000/1200 mg/天,派罗欣180 mcg+利巴韦林1000/1200 mg/天,SVR (%),33%,41%,47%,0%,20%,40%,60%,63/189,74/182,87/186,Peg-IFN-2b (12KD)+利巴韦林对基因1型 高病毒载量患者的SVR率始终不超过35%,Peg-I
9、ntron (Peginterferon alfa-2b). Kenilworth, NJ: Schering Corporation. Jacobson IM, et al. Abstract Presented at 56th AASLD; Nov. 11-15, 2005. *In large, multi-center, prospective, randomized controlled studies,Manns研究,WIN R研究,Peg-IFN-2b (12KD) 1.5 mcg + 利巴韦林800 mg/天,普通干扰素3 MIU +利巴韦林1000/1200 mg/天,Peg
10、-IFN-2b (12KD) 1.5 mcg + 利巴韦林800 mg/天,SVR (%),Peg-IFN-2b (12KD) 1.5 mcg + 利巴韦林800-1400 mg/天,29%,30%,27%,32%,0%,20%,40%,60%,71/247,78/256,196/725,247/779,2002 NIH 指南制定 慢性丙肝治疗标准,IFN+RBV的疗效优于IFN单药治疗 PEG-IFN可达到更好的SVR率,且不会产生更严重的毒副作用 基因1型需要48周治疗,基因2/3型24周治疗,NIH Management of Hepatitis C Consensus Conferen
11、ce Statement. http:/consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116main.htm,2002,我国颁布 丙型肝炎防治指南,以循证医学为原则,参照国内外研究成果制订 中国丙肝治疗与世界最先进治疗理念保持同步 PEG-IFN +RBV方案作为中国丙肝防治指南推荐的首选方案,中华肝脏病杂志, 2004, 12(4): 194-198,2004,PEG-IFN2a+ RBV800 mg/天,治疗24周,基因2/3型,治疗48周,停止常规治疗,HCV RNA转阴或下降2 log,HCV RNA下降2 log,第12周定量检测EVR,PEG-I
12、FN2a+ RBV1000-1200 mg/天,基因1型,规范抗病毒治疗方案,HCV基因型检测,中华肝脏病杂志, 2004, 12(4): 194-198,2004,EVR,非EVR,基因1型 LVL,基因1型 HVL,ALT正常,基因 2/3型,代偿期 肝硬化,复发,无应答者,各类慢性丙肝患者的医学需求 需要更细致的个体化治疗方案,HIV-HCV 合并感染,肾功能不 全、透析,肝移植,慢性丙肝的治疗日渐 规范化、个体化,慢性丙肝个体化规范治疗的里程碑 RGT策略,RGTResponse Guided Therapy,应答指导的治疗 目的:对治疗过程中的患者进行评价和管理,预测疗效,调整治疗方
13、案,从而提高SVR率,派罗欣+ RBV800 mg/天,基因2/3型,治疗48周,治疗72周,12周HCV RNA转阴,12周HCV RNA下降2 log,第12周定量检测EVR,派罗欣+ RBV1000-1200 mg/天,基因1型,RGT治疗策略已经相对完善,HCV基因型检测,第4周定量检测RVR,pEVR,Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308. Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340. Berg T, et al. Gastroenterology
14、2006; 130: 1086-97. Willems B, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 8.,治疗48周,治疗24周,cEVR,停止常规治疗,HCV RNA下降2 log,非EVR,非RVR,RVR,2006,派罗欣首先证明PEG-INF治疗 获得SVR的患者超过99%无复发,Swain历经5年的长期随访,证实派罗欣治疗获得SVR即为彻底根治,Swain et al, EASL 2007,0,20,40,60,随访期间病毒维持 阴性的患者比例(%),80,100,总体,单药治疗,99.2%,99.2%,98.8%,100%,人数= 997 163 666
15、75 93,98.9%,联合治疗,联合治疗ALT正常患者,单药或联合治疗HIVHCV共感染患者,派罗欣治疗获得SVR后 体内无病毒残留,344例IFN治疗后获得SVR的患者,平均3.27年(最长18年)的长期随访,2008,Maylin S, et al. Gastroenterology. 2008; 135: 821-9.,临床实践确立了 派罗欣的领导地位,派罗欣+利巴韦林治疗方案 临床治疗中呈现理想的SVR率,Zehnter. Hepatology, 2005,德国 2005年 Zehnter研究 总体SVR=73% G1=61%,G2/3=85%,派罗欣+利巴韦林治疗方案 临床治疗中呈
16、现理想的SVR率,Deschnes et al, EASL 2007.,加拿大 2007年 EAP研究 总体SVR=56% G1=50%,G2/3=65%,派罗欣+利巴韦林治疗方案 临床治疗中呈现理想的SVR率,Bourliere M, et al, AASLD 2007; Abstract 285,法国 2007年 Hepatys研究 总体SVR=63% G1=52%,G2/3=76%,派罗欣+利巴韦林治疗方案 临床治疗中呈现理想的SVR率,Alberti. J Clin Virol, 2006,德国 2008年 Practice研究 总体SVR=60% G1=49%,G2/3=79%,派罗
17、欣致力于满足更多患者的临床需求,越来越多的难治型患者亟待治疗,如何跨越治疗的重重障碍?,如何走出治疗无效的困境?,1989 . . . . . . 2009,基线时合并多项阴性预测因子的初治患者,复发患者,无应答患者,难治型患者的强化治疗方案,基线时合并多项阴性预测因子的初治患者 (基因1型、肥胖、高病毒载量),加大药物 起始剂量,减少无应答比例 降低复发率,治疗中延迟应答患者,延长疗程 至72周,降低复发率,既往治疗复发患者,既往治疗无应答患者,减少无应答比例 降低复发率,72周疗程再次治疗 三联方案,强化治疗未来的研发方向,2009,基因2/3型,基因1型,无应答,非EVR,基线时合并多种
18、不利因素,复发,加大药物起始剂量 三联用药方案,72周疗程再次治疗 加大用药剂量 三联用药方案,多聚酶抑制剂 蛋白酶抑制剂,慢性丙肝规范化治疗的展望,不断完善修正RGT策略,绘制完整的治疗路线图,覆盖更多的患者人群,提高临床总体SVR率 制定优化治疗方案,减少所谓“特殊患者”的总体比例,令绝大多数患者都能得到规范化的治疗 更多的临床医生接受慢性丙肝规范化治疗的先进理念,为患者解除病痛,提高生活质量 期待小分子化合物真正进入临床,获得更理想的疗效,完美设计 卓越疗效,干扰素治疗慢性丙肝的病毒学应答,0,1,2,3,1,2,3,4,5,6,7,7,14,21,28,检测限,天,血清HCV RNA
19、(log10 拷贝/mL),第一相,第二相,快速应答 (d 0.35),无应答 (c 0.2),Zeuzem S, et al. Gastroenterology 2001; 120: 1438,c =清除率;d =感染细胞死亡率。,100%,0%,首剂用药,1428天,HCV RNA,维持期,检测限,干扰素抑制病毒增殖,增强患者免疫反应,抑制病毒增殖,免疫系统清除感染细胞,?,诱导期,Ferenci P, et al. Viral Hep Rev 1999; 5: 229,淋巴细胞,普通干扰素的缺陷,Perry C, Jarvis B. Drugs 2001; 61: 2263; Glue
20、P, et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 556,时间,血清 IFN 水平 (U/mL),1周,高剂量用药,血药浓度波动明显,无法持续发挥作用,普通干扰素用于丙肝治疗的局限,普通干扰素单药治疗慢性丙肝的SVR率基本不超过20% 普通干扰素+利巴韦林联合治疗慢性丙肝的SVR率基本不超过40% 临床亟待一种更为高效的慢性丙肝治疗方案,从而提高临床总体SVR率,派罗欣分子的创新设计,修饰 减少抗体,阻止蛋白降解,降低给药频率,延长半衰期,普通干扰素,第二代PEG干扰素 大分子支链 PEG干扰素(40KD),第一代PEG干扰素 小分子线性PEG干扰素(12KD),
21、聚乙二醇干扰素 alfa-2b (12KD),Wang Y-S, et al. Biochemistry 2000; 39: 10634,H3C-(OCH2CH2)n-O-C-N N,O,IFN 的 His-34,H,H,IFN的前体药物,不稳定的氨基 甲酸乙酯键,小分子、线型 PEG,聚乙二醇分子的大小和类型决定了派罗欣是丙肝治疗的历史性突破,派罗欣 聚乙二醇干扰素 alfa-2a (40KD),稳定的酰胺键,大分子,分支型PEG基团,CH OCH CH (OCH CH ),3,2,2,2,n,O,C,NH,O,NH,C,CH,(CH ),O,O,O,C,NH,2,4,n,mPEG,干扰素上
22、 的赖氨酸,2,CH OCH CH (OCH CH ),3,2,2,2,mPEG,2,聚乙二醇分子的大小和类型决定了派罗欣是丙肝治疗的历史性突破,派罗欣优化分子构型的优势,较大的聚乙二醇分子(40KD) 分支型,非线型 稳定的酰胺键 易接近干扰素受体 血清半衰期延长 分布容积小,40KD分支型聚乙二醇分子,IFN-2a,排斥体积大,PEG分子越大, 体内生物活性越高,大分子聚乙二醇有利于提高体内活性,当PEG分子量增加 体外生物活性下降10倍 体内活性增加135倍,Bailon P, et al. Bioconjug Chem 2001;12:195202.,PEG 分子量增加 (kD),体内
23、细胞增殖 (x 103/mm3),细胞培养分析(相当于天然分子的%),16,20,18,14,12,10,8,6,4,2,0,20,40,60,80,体内生物活性,体外生物活性,派罗欣,佩乐能,派罗欣的代谢过程更优化,1. Kozlowski A et al. BioDrugs. 2001;15:419-429. 2. Wang Y-S et al. Biochemistry. 2000;39:10634-10640. 3. Modi MW. AASLD Annual Meeting. 2000.,大分子派罗欣富集于肝脏,佩乐能 分布容积大(69 L),按体重调节剂量,派罗欣 分布容积小(61
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 丙肝疾病知识1 2 丙肝 疾病 知识
链接地址:https://www.31doc.com/p-3339106.html