病毒性肝炎(第三部分).ppt
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1、,发 病 机 制,(一)甲型肝炎 HAV 口 肠道 入血流 病毒血症 肝脏 胆汁 肠道 粪便 复制 入血循环 低浓度的病毒血症。,HAV引起肝细胞损伤的机制尚未充分明了。目前认为,感染早期由于HAV大量增殖,使肝细胞轻微破坏,随后细胞免疫起了重要作用;在感染的后期体液免疫也参与其中。,慢性乙肝病毒感染的自然史与感染者的年龄、宿主因素、病毒因素有关。,(二)乙型肝炎,慢性乙肝病毒感染的自然史,发病机理: 乙型肝炎的发病机制非常复杂,肝细胞病变主要取决于机体的免疫状况。免疫应答既可清除病毒,同时亦导致肝细胞损伤,甚至迫使病毒变异。,HBV通过注射或破损的皮肤、粘膜 HBV在肝外组织中可潜伏下来并导
2、致相应病理改变和免疫功能的改变。,肝脏、胆管 胰腺 肾小球基底膜 血管、皮肤 白细胞和骨髓细胞,血流,HBV复制:,HBV复制过程非常特殊:细胞核内有稳定的cccDNA存在;有一个逆转录步骤。,Strand synthesis合成 Package Assembly装配 core核心 Minus Plus Buding Endoplasmic vesicular,机体免疫反应与临床表现: 机体免疫反应不同,导致临床表现各异: 当机体处于免疫耐受状态,如围生期获得HBV感染,由于小儿的免疫系统尚未成熟,不发生免疫应答,多成为无症状携带者; 当机体免疫功能正常时,多表现为急性肝炎经过,成年感染HBV
3、者常属于这种情况,大部分病人可彻底清除病毒而痊愈;,当机体免疫功能低下、不完全免疫耐受、自身免疫反应产生、HBV基因突变逃避免疫清除等情况下,可导致慢性肝炎; 当机体处于超敏反应,大量抗原-抗体复合物产生并激活补体系统,以及在肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-l(ILl)、IL-6、内毒素等参与下,导致大片肝细胞坏死,发生重型肝炎。,急乙肝早期偶有血清病样表现很可能是CIC沉积在血管壁和关节腔滑膜并激活C所致,此时血清C滴度通常显著下降; 在慢乙肝时CIC导致膜性肾小球性肾炎伴发肾病综合征,在肾小球基底膜上可检出HBsAg、Ig和补体C3;IC也可导致结节性多动脉炎。这些IC多是抗原过剩的I
4、C。,乙型肝炎的肝外损伤IC,乙型肝炎慢性化的发生机制还未充分明了,但有证据表明: 1、免疫耐受是关键因素之 一。由于HBeAg是一种可溶性抗原,HBeAg的大量产生可能导致免疫耐受。 2、免疫抑制与慢性化有明显关系。,3、慢性乙型肝炎患者HLA基因型分析结果表明,慢性化与遗传因素有关。 我国HBsAg携带者多呈家庭聚集现象,符合常染色体隐性遗传的趋势。,近年来注意到各种细胞因子在乙型肝炎发病机制中的作用。在严重肝损害的乙型或丙型肝炎患者血清中,TNF及IL-1、IL-6水平均显著高于健康人及慢性迁延性乙型或丙型肝炎患者。这些细胞因子的产生可能与T细胞与抗原之间的相互作用有关,也可能是机体清除
5、病毒的手段之一。,HBV与HCC的关系密切。 1、认为首先由于HBV在肝细胞内的整合,这是癌变的启动因素。 2、此外,某些原癌基因可被激活,某些抑癌基因可能产生突变,都可促进癌变的发生。,(三)丙型肝炎 HCV进入体内之后,首先引起病毒血症。病毒血症间断地出现于整个病程。细胞免疫可能发挥作用,因在慢丙肝患者肝组织中可检出病毒特异性细胞毒性T细胞。 引起肝损害的机制,可能和乙型肝炎相似。即由免疫应答所介导。,超过50的HCV感染转为慢性。慢性化的可能原因主要有: HCV的高度变异性。 HCV对肝外细胞的泛嗜性。特别是存在于外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear
6、cell,PBMC)中的HCV,可能成为反复感染肝细胞的来源;,HCV在血液中滴度低,免疫原性弱,机体对其免疫应答水平低下,甚至产生免疫耐受,造成病毒持续感染。,HCV与HCC的关系也很密切。但HCV与HBV不同,它不经过与肝细胞整合的过程。认为慢性炎症可能是转变为HCC的重要因素。炎症物质能破坏细胞DNA,成为恶性转化的直接因素。,(四)丁型肝炎 HDV的复制效率高,感染肝细胞内含大量HDV。丁型肝炎的发病机制还未完全阐明。 (五)戊型肝炎 发病机制尚不清楚,可能与甲型肝炎相似。细胞免疫是引起肝细胞损伤的主要原因。,病 理 解 剖,五型肝炎的病理解剖改变显示,除甲、戊两型不转为慢性外,其余各
7、型肝炎的病理改变基本相同。 基本病变主要是肝细胞弥漫性变性、坏死,炎症细胞浸润,间质增生和肝细胞再生;另外肝外器官可有一定的损害。,(一)急性病毒性肝炎 1.急性轻型肝炎 主要病变位于小叶内,表现为肿胀,嗜酸性变、脂肪性变,点状、灶状坏死,嗜酸小体,肝窦内核细胞浸润,窦壁细胞增生。 2.伴桥形坏死的急性肝炎 或称为较重型的急性肝炎。组织学改变除见有中央带状坏死外其余改变同急性轻型肝炎。,肝细胞疏松肿胀 40,肝细胞气球样变 40,肝细胞嗜酸性变 40,(二)慢性病毒性肝炎 1995年第五次全国传染病与寄生虫病学术会议把慢性肝炎的炎症活动度分为04共五级(见表)。方案建议病理诊断应包括病因、分类
8、、组织学改变的分级、分期。如中度慢性丙型肝炎,活动度3级,纤维化2期(G3S2)等。,表 慢性肝炎分期分级标准 炎症活动度(G) 纤维化程度(S) 级 汇管区及周围 小叶内 级 纤维化程度 0 无炎症 无炎症 0 无 1 汇管区炎症(CPH) 变性及少数坏死灶 1 汇管区扩大,纤维化 2 轻度PN(轻型CAH) 变性,点、灶状坏死 2 汇管区周围纤维化,纤维 或嗜酸小体 隔形成,小叶结构保留 3 中度PN(中型(CAH) 变性、坏死重或见PN 3 纤维隔伴小叶结构紊乱 无肝硬化 4 重度PN(重型(CAH) PN范围厂,累及多个小 4 早期肝硬化或肯定的 叶,小叶结构失常(多小 肝硬化 叶坏死
9、),慢性肝炎 1.轻度慢性肝炎 G12,S02。 2.中度慢性肝炎 G3,S13 3.重度慢性肝炎 G4,S24,桥形坏死10汇管区至汇管区架桥,门脉区碎屑状坏死20,(三)重型肝炎 1.急性重型肝炎 肝细胞呈大块性坏死(坏死面积肝实质的23)或亚大块性坏死,或大灶性坏死伴肝细胞的重度水肿。 2.亚急性重型肝炎 肝细胞新旧不等的亚大块坏死(坏死面积50);小叶周围出现团状肝细胞再生;小胆管增生,并常与增生的肝细胞移行,重度淤胆,尤其是小叶周边增生的小胆管及小叶间胆管较为显著。,肝大块坏死,小胆管增生,亚急性肝坏死大体标本,亚急性肝坏死大体标本(切面图),肝亚大块坏死10,3.慢性重型肝炎 病变
10、特点表现为在慢性肝病的病变背景上,出现大块性或亚大块新鲜的肝实质坏死。,肝细胞再生 40 双核肝细胞增多,假小叶形成20,肝细胞坏死团块(电镜)4680,(四)淤胆型肝炎 除轻度急性肝炎变化外,还有毛细胆管内胆拴形成,肝细胞内胆色素滞留,肝细胞内出现小点状色素颗粒。,肝细胞淤胆40,毛细胆管淤胆40,胆栓形成40,病理生理,(一)黄疸 以肝细胞性黄疸为主。由于胆小管壁上的肝细胞坏死,导致管壁破裂,胆汁反流入血窦。肿胀的肝细胞压迫胆小管,胆小管内胆栓形成、炎症细胞压迫肝内小胆管等均可导致淤胆。肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍都可引起黄疸。,(二)肝性脑病 产生因素是多方面的
11、。在重症肝炎和在肝硬化时各因素的比重不同。 1血氨及其他毒性物质的潴积 2氨基酸支、芳比例失调 3假性神经递质假说 4其他诱发因素,肝性脑病的发生机制示意图,(三)出血 肝细胞坏死肝脏合成的多种凝血因子缺乏、血小板减少。 重型肝炎时DIC凝血因子和血小板消耗。 少数情况下可并发血小板减少性紫癜或再生障碍性贫血。,出血的发生机制示意图,凝血因子减少,VK1,VK1吸收障碍,(四)急性肾功能不全 又称肝肾综合征或功能性肾衰竭。在重型肝炎或肝硬化时,由于内毒素血症、肾血管收缩、肾缺血、前列腺素E2减少、有效血容量下降等因素导致肾小球滤过率和肾血浆流量降低,从而引起急性肾功能不全。 肾损害多是功能性的
12、,但亦可发展为急性肾小管坏死。,(五)肝肺综台征 慢性肝炎和肝硬化患者可出现气促、呼吸困难、肺水肿、间质性肺炎、肺不张、胸腔积液和低氧血症等改变,统称为肝肺综合征。 肝肺综合征的主要问题是出现低氧血症和高动力循环症。,原因: 根本原因是肺内毛细管扩张,动-静脉分流,从而严重影响气体交换功能所致。 其次肝功能衰竭也可导致门脉循环受阻、门-腔静脉分流,肠道细菌进入肺循环释放内毒素也可能是原因之一。,(六)腹水 重型肝炎和肝硬化时,由于肾皮质缺血,肾素分泌增多,刺激肾上腺皮质分泌过多的醛固酮、导致钠潴留。利钠激素的减少也导致钠潴留。钠潴留是早期腹水产生的主要原因。而后期门脉高压、低蛋白血症和肝硬化时
13、增生的结节压迫血窦,使肝淋巴液生成增多,则是促进腹水增多的因素。,腹水的发生机制示意图,白蛋白合成 抗利尿激素灭活 淋巴液生成,门脉高压,醛固酮 肾素,临 床 表 现,(一)潜伏期 甲肝4W(26W) 乙肝3M (16M) 丙肝40d (2W6M) 戊肝6W (29W) 丁肝 (4 20W),(二)病毒性肝炎临床分型 急性肝炎(黄疸型、无黄疸型) 慢性肝炎(轻、中、重三度) 五型 重型肝炎(急性、亚急性、慢性型) 淤胆型肝炎 肝炎肝硬化,.急性肝炎 各型病毒均可引起。甲、戊型不转为慢性,成年急性乙肝约10%转为慢性,丙型超过50%,丁型约70%转为慢性。 急性黄疸型肝炎临床表现的阶段性较为明显
14、,典型病例的临床可分为三期即黄疸前期、黄疸期和恢复期,总病程约24个月。,1.黄疸前期 起病急,畏寒、发热、乏力、食欲不振、厌油、恶心、肝区痛、尿色加深呈浓茶状。本期持续121d,平均57d。,2.黄疸期 上述症状有所好转,但巩膜、皮肤黄染,约于2周内达高峰。肝大肋下13cm,充实,有压痛及叩击痛。部分病例有轻度脾肿大。本期持续26周。,3恢复期 黄疸消退,症状消失,肝、脾回缩,肝功能恢复。本期持续2周至4月,平均1月。,急性乙肝起病慢,常无发热,部分病例可转慢。 丙肝表现与乙肝相似而较轻,但转慢率很高,至少50转为慢性。 急性丁肝表现有两种:与HBV同时感染。表现与急乙肝相似,恢复后仅5以下
15、转慢。在HBV感染基础上重叠感染。则病情往往加重,容易转为重肝,恢复后约70%转慢。,急性戊肝表现与甲肝相似,但淤胆常见,病情重,尤其妊娠后期并戊肝者,容易转为重肝。,急性无黄疸型肝炎可发生于五型病毒性肝炎中的任何一种,是一种轻型的肝炎。,.慢性肝炎 慢性肝炎仅见于乙、丙、丁3型肝炎。慢性肝炎又分为: 1.轻度慢性肝炎 2.中度慢性肝炎 3.重度慢性肝炎,1.轻度慢性肝炎 急性肝炎迁延半年以上,可有反复轻度疲乏、头晕、消化道症状、肝区不适、肝大,可有轻度脾大。肝功能ALT反复或持续升高。肝活检有轻度肝炎改变,可有轻度纤维增生,病程迁延数年。病情虽波动,但总的趋势是渐好转以至痊愈,有少数转为中度
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