SPR传感技术在生物医学工程中的研究与应用.pdf
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1、G e n e r a lR e v i e wl 综述 S P R 传感技术在生物医学工程中的研究与应用 米永巍1 ,刘国华2 ,张维2 ( 1 广州军区武汉总医院,武汉4 3 0 0 7 0 ;2 南开大学信息科学技术学院,天津3 0 0 0 7 1 ) 【摘要】回顾了S P R 技术的主要发展历史,简要介绍了S P R 传感器的工作原理、技术参数与分类,并讨论了S P R 传 感技术在生物医学工程领域的应用和发展前景,指出该项技术的发展趋势为:进一步提高检测灵敏度及分辨率、实现 多通道检测、器件微型化和阵列化等。 【关键词1 表面等离子共振;生物传感器;生物分子相互作用 【中图分类号 R
2、 3 1 8【文献标志码】A【文章编号】 1 0 0 3 8 8 6 8 ( 2 0 0 8 ) 0 6 - 0 0 3 1 - - 0 4 R e s e a r c ha n dA p p l i c a t i o no fS P RS e n s o rT e c h n i q u ei nB i o m e d i c a lE n g i n e e r i n g M IY o n g - w e i l ,U UG u o - h u a 2 ,Z H A N GW e i 2 ( 1 W u h a nG e n e r a lH o s p i t a lo fG u a
3、 n g z h o uM i l i t a r yA r e aC o m m a n d ,W u h a n4 3 0 0 7 0 ,C h i n a ;2 C o l l e g eo fi n f o r m a t i o n T e c h n o l o g y ,N a n k a iU n i v e r s i t y ,T i a n j i n3 0 0 0 71 ,C h i n a ) A b s t r a c tn em a j o rd e v e l o p m e n t si nS P Rt e c h n o l o g ya l er e v
4、i e w e d T h ep r i n c i p l e p a r a m e t e r sa n dc o r d l g u m t i o n so fS P R s e n s o r sa l ea l s oi n t r o d u c e d T h e nt h ea p p l i c a t i o n sa n df u t u r ep r o s p e c t so fS P Rs e n s o rt e c h n o l o g yi nb i o m e d i c a le n g i n e e r i n g a r e aa l ed
5、i s c u s s e d I ti s p o i n t e do u t t h a tt h ed e v e l o p m e n to ft h i st e c h n o l o g yt e n d st of u r t h e ri m p r o v et h ed e t e c t i o n s e n s i t i v i t ya n dr e s o l u t i o n ,m u l t i - c h a n n e ld e t e c t i o n ,t h ea r r a yo fm i c r o - - d e v i c e s
6、 ,e t c C h i n e s eM e d i c a lE q u i p m e n tJ o u r n a l , 2 0 0 8 ,2 9 ( 6 ) :3 1 - 3 4 】 K e yw o r d ss u r f a c ep l a s m o nr e s o l a l l c e ;b i o s e n s o r ;b i o m o l e c u l a li n t e r a c t i o n s 1引言 目前,表面等离子共振( S u r f a c eP l a s m o nR e s o n a n c e S P R ) 传感技术已经
7、引起人们的关注现已研制出多种应用于 生物、化学检测相关众多领域的S P R 传感器。实践证明S P R 传感器与传统检测手段比较,具有无需对样品进行标记、实 时动态检测、高灵敏度等突出优点,因此其在医学诊断、环境 监测、生物技术、药品研制和食品安全检验等领域具有广阔 的应用前景 2 基本原理 1 9 5 7 年,R i t c h i e 发现当电子穿过金属薄片时存在能量 吸收峰。他将这种吸收峰称之为“能量降低的”等离子体模 式并指出了这种模式与薄膜边界的关系这也是第一次提 出用于描述金属内部电子密度纵向波动的“金属等离子体” 的概念I ”。2 年后P o w e l l 和S w a n 通
8、过实验证实了R i t c h i e 的 理论1 2 3 。随后S t e r n 和F a r r e l l 提出了这种等离子体模式的共振 条件,并将其称作“表面等离子体共振” 3 1 。1 9 6 8 年 K r e t s c h m a n n l 4 I 和O t t o p q 各自利用衰减全反射( A t t e n u a t e dT o t a l R e f l e c t i o n A T R ) 的方法证实了光激发表面等离子体共振现 象的存在。 等离子体通常是指由密度相当高的自由正、负电荷组成 的气体其中正、负带电粒子的数目几乎 相等内部不形成空间电荷。当金属受
9、到 电磁干扰时金属中电子密度分布就会 变得不均匀从而形成价电子相对于正 收稿日期:2 0 0 7 1 0 2 3 修回日期:2 0 0 8 - 0 1 1 0 作者简介:米永巍( 1 9 7 5 一) ,男山东泰安人硕士 t 管技师主要从事传感器与智能系统的研究工 作,E m a i l :t o m y w a y 1 6 3 C O r n 。 电荷背景的密度起伏振荡。由于库仑力的长程作用这种局 部的电荷密度振荡将引起整个电荷系统的纵向集体振荡并 以密度起伏波的形式表现出来。不难看出金属中价电子相 对于正离子背景的这种振荡与导电气体中的等离子振荡相 似故将其称为金属中的等离子振荡 6 1
10、。 表面等离子体振荡可以存在于2 种介质( 金属与电介 质) 的分界面。由这种电荷密度振动引起的电磁场沿着分界 面传播开来,形成表面等离子体波( S u d a c eP l a s m o nW a v e S P W ) 。S P W 是一种偏振的横磁波其磁场矢量垂直于S P W 的传播方向。平行于2 种介质的分界面且S P W 的场矢量在 介质分界面达到最大值并在2 种介质中呈指数快速衰减。 当外加电磁场与S P W 的波矢相等时就会激发S P R 现象。 S P R 传感系统一般采用入射光作为S P W 的激发源。网1 为棱镜耦合式S P R 传感系统的结构示意图下面以此为例说 明其结
11、构原理:入射光射入棱镜后在棱镜和金属膜的界面发 生全反射光电检测器接收反射光并测量光强由于在金属 膜上制备有一层敏感膜( 其中含有町与待测生物分子反应的 探针分子) 因此敏感膜与样品池中含有待测生物分子的样 液充分接触 入射光在棱镜和金属膜的界面上发生全反射时会在金 属膜中产生消逝波但消逝波的传播深度非常有限阂此入 射光的全部能量均可反射回棱镜中。然而当入射光的波长 及入射角满足一定条件时检测到的反射光强度会大幅度减 弱。这是由于此时发生了S P R 现象,即一部分能量通过金属 膜内的消逝波在金属与敏感膜的界面上传递给表面等离子 波即消逝波与表面等离子波发生了共振,如图2 所示的 S P R
12、响应曲线。 共振时能量从光子转移到表面等离子体因此可从反射 医疗卫生装备2 0 0 8 年6 月第2 9 卷第6 期Q 1 C h i n e s eM e d i c a JE q u i p m e n tJ o u r n a l V o l 2 9N 0 6J u n e2 0 0 8 U 综述IG e n e r a lR e v i e w 越 嘲 簧 摇 怄 特异性结合 图1S P R 传感系统结构示意圈 图2S P R 响应曲线 光强度上看到一个反射率 的最小尖峰这个尖峰称为 吸收峰此时对应的入射光 波长为共振波长对应的入 射角为共振角。由于这种共 振的发生使得反射光的能 量大
13、幅衰减因此称这种全 反射为衰减全反射( A T R ) 。 共振波长、共振角与敏感膜的介电常数有关,而敏感膜的 介电常数在其与待测生物分子的相互作用过程中会发生变 化。因此通过检测共振波长或共振角的变化可以获得待测生 物分子及其与敏感膜相互作用的信息。利用恰当的测量及数 学处理手段还町计算出待测分子在单位面积的结合量同及分 子反应的动力学过程旧。 3S P R 传感系统的主要参数 3 1夏敏度 S P R 传感系统的灵敏度被定义为直接检测参数( 如共振 角或共振波长) 的变化与待定参数( 如折射率、膜厚、浓度等) 的变化之比。对于检测共振角的传感系统灵敏度随着入射 光波长的减小而增大:相反,对
14、于检测共振波长的传感系统。 灵敏度随入射光波长增大而增大。棱镜耦合方式的S P R 传感 系统的灵敏度高于光栅耦合方式。有报道称检测共振波长 的棱镜耦合S P R 传感系统灵敏度可达80 0 0n n d R I U ( R e f r a c t i v eI n t e m a t i o n a lU n i t ,简称R I U 折射率的国际单位) 嗍。 3 2 分辨率 S P R 传感系统的分辨率是传感系统能分辨的待定参数 ( 如折射率) 的最小变化。它与检测精度有关,受系统噪声的 限制I m l ,噪声主要来自温度、光源、光电探测器等。瑞典的 L i n k op i n g 大学
15、和B I A c o r e 研制的检测共振角度的棱镜耦合 S P R 传感系统的折射率分辨率高于3 x 1 0 。R I U 一种使用声 光调制器和调制频率测量方法的光栅耦合方式S P R 传感系 统的分辨率接近l x l 0 。R J U J 。 3 3 检测范围 S P R 传感系统的另一个重要参数是检测范围定义为传 感系统可检测的待定参数的取值范围如可检测敏感膜的折 射率或待测样液浓度的变化范围等。 除了这3 种主要参数衡量S P R 传感系统性能的参数还 包括选择性、响应时间及稳定性等。传感器的这些性能是由系 统的各个组成部分决定的如灵敏度、稳定性、分辨率主要依 赖于光学系统、敏感膜
16、及检测系统的性能,选择性和响应时间 Q 9 医疗卫生装备2 0 0 8 年6 月第2 9 卷第6 期 U - c h i n e s e M e d i c a l E q u i p m e n t J o u r n a l V o l 2 9 6 J u n e 2 0 0 8 主要由敏感膜决定,检测范围则主要由棱镜的折射率决定。 4S P R 传感系统的分类 S P R 传感器的检测分析方法可分为以下4 种: ( 1 ) 单色光入射。改变入射角,检测反射光的归一化强度 随入射角的变化情况并记录反射光强度最小时的入射角即 共振角。 ( 2 ) 复色光入射,固定入射角,对反射光的光谱进行分
17、 析得到反射率随波长的变化曲线,并记录共振波长。 ( 3 ) 入射光的角度和波长都固定通过检测反射光强度 的变化分析折射率的变化 ( 4 ) 入射光的角度和波长都固定观测入射光与反射光 的相位差 这4 种方法中前两种的应用最为普遍:第3 种受扰动 产生的误差较大不太实用;最后一种方法的灵敏度最高,但 系统需要一系列的高频电路。 按照S P R 传感系统中不同的光学耦合结构目前S P R 传感系统可分为4 种结构类型,即棱镜耦合结构、衍射光栅 结构、光学波导结构以及光纤耦合结构。 4 1 棱镜耦合结构 棱镜耦合具有结构简单、易于实现且灵敏度高等特点, 使用较为广泛。其中根据传感膜结构的差异又可分
18、为O t t o 结构和K r e t s c h m a n n 结构2 种类型如图3 所示。 在O t t o 结构中 棱镜的底部与金属膜 之间有一段空隙其 厚度d 与入射光波长 相近。将待测物质放 置于空隙中通过调 整空隙的厚度d 来激 发S P W 但由于空隙 厚度不易控制制作、 陟- 乡扣 O t t o 结构 K r e t s c h m a n n 结构 图3 棱镜耦合S P R 传感器结构示意图 使用都不方便因此很少采用这种结构。K r e t s c h m a n n 结构中 棱镜与金属膜之间不存在空隙待测物质放置在金属膜下 方通过调整激发光的入射角或波长来激发S P W
19、 。在这2 种 结构中。人们对后者的研究和应用较为广泛。 为了避免入射光在棱镜表面的折射一般要使入射光垂 直棱镜表面入射、出射故棱镜主要分为两种:等腰j 角形棱 镜、半圆柱形棱镜。对于K r e t s c h m a n n 结构,制作棱镜耦合 S P R 传感器时首先在棱镜底部制备一层厚度约为5 0 t i m 的 金属膜( 一般采用A u 或A g ) 和具有选择性的敏感膜( 膜上固 定有与待测分子相对应的探针分子) 并将其置于样品池的 上方如图4 所示。人射 光在棱镜底部发生衰减 全反射激发S P W 通过 对反射光的检测便可 得到共振角或共振波 长从而实现对待测样 品的检测。 4 2
20、 光学波导结构 这种结构的工作原图4 传感子系统结构示意图 G e n e r a lR e v i e wl 综述 理与棱镜耦合方式的K r e t s c b m a n n 结构很相似。波导中传播 的光波经过表面覆盖着金属膜层的区域时在金属层界面发 生全反射如图5 所示。如果S P W 的相位与光波导模式的相 位一致则会激发S P W ,此时在波导的输出端可以检测到 S P R 峰值曲线。这种结构具有光路人为可控、易于小型化及 良好的稳定性等突出优点因此具有一定的研究价值。 横向磁 图5 光学波导结构示意图 待测样品 金属膜 波导层 衬底 4 3 光栅耦合结构 衍射光栅耦合结构的S P
21、R 传感系统如图6 所示。在这种 结构巾金属层与介质层构成周期性变化的光栅曲面当入 射光照射到光栅表面时便会发生衍射不同的衍射角对应不 同的衍射阶。当某一阶衍射光的波矢在界面方向的分量与 S P W 的波矢相等时,二者发生共振,发生S P R 现象。此时对 应的衍射阶光强就会大幅降低,甚至消失。所以光栅耦合结 构的S P R 传感系统可以通过检测衍射光强分布的方法来获 得与棱镜耦合方式类似的S P R 峰值曲线。 待涮样品 金属膜 光栅 入射光 肘一1 朋:0 图6 光栅耦合结构示意图 4 4 光纤耦合结构 光纤耦合结构的 S P R 传感器采用光纤 作为光的传输媒质 由于光纤的特殊性 因此这
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- SPR 传感 技术 生物 医学工程 中的 研究 应用
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