丝裂原活化蛋白激酶在高氧肺损伤中的作用.pdf
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1、 1 1 0 6 如w 俐琳杏 第 2 1 卷第1 6 期2 0 0 6 年8 月 J A p p l C l i n P e d i a t r , V o l . 2 1 N o . 1 6 , A u g . 2 0 0 6 丝裂原活化蛋白激酶在高氧肺损伤中的作用 罗莉漫 , 李华强 2 ( 1 . 广州军区武汉总医院 儿科, 广州4 3 0 0 7 0 ; 2 . 第三军医大学附属大坪医院儿科, 重庆4 0 0 0 4 2 ) 摘要l p 3 8 丝裂原活化蛋白 激酶( p 3 8 M A P K ) 是上世纪9 0 年代发现的一类细胞内 信号转导通路, 它在细胞的生长、 发育、 分
2、化和凋亡等一系列生理病理过程中 扮演重要角色。高氧肺损伤是目 前临床上高氧治疗后较常见的并发症, 其发病机制尚不清楚。 p 3 8 M A P K在高氧肺损伤及其修复过程中与其他多种因素相互影响, 对疾病的发生、 发展及转归起着重要的 调控作用。 买月 L 再 够 松 奔 , 2 0 0 6 , 2 1 口 0: 1 1 0 6 一 刀0 8 关键词 丝裂原活化蛋白激酶; 高氧; 高氧肺损伤 中圈分类号 R 7 2 5 . 6 文献标识码 A 文章编号 1 0 0 3 一 5 1 5 X ( 2 0 0 6 ) 1 6 一 1 1 0 6 一 0 3 丝裂原活化蛋白激酶( m i t o g
3、e n a c t iv a t e d p ro t e i n k i n a s e , M A P K ) 是细胞内的一类丝氨酸瑙屯 氨酸蛋白激酶。它存在于 大多数细胞内, 是真核细胞转导细胞外信号到细胞内, 引起细 胞内反应的一类重要信号系统, 参与细胞的生长、 发育、 分化、 凋亡和 细胞的 恶 性转化等一系列生理病理过程 。 在哺乳动 物中, 已发现有4 条M A P K通路, 即细胞外信号调节激酶( e x - t r a c e l lu la r s ig n a l 一 r e g u la t e d p ro t e i n k in a s e , E R K )
4、, c - J u n 氨基末 端激酶或应激激活蛋白 激酶( c - J u n N 一 t e r m i n a l k i n a s e / s t r e s s 一 a c t iv a t e d p ro t e in k i n a s e , J N K / S A P K ) , E R K 5 / B M K 1 ( b ig M A P k in a s e 1 ) 和p 3 8 M A P K 通路。 1 9 9 3 年 H a n 等 2 l 首先在脂多糖 刺激小鼠巨噬细胞后分离出一种相对分子质量为3 8 的能迅 速发生酪氨酸磷酸化的蛋白 激酶, 即闰8 M A
5、P K , 并从肝细胞 c D N A 文 库中筛选到了编码p 3 8 M A P K基因的克隆。 M A P K 信号转导通路采用高度保守的三级激酶级联传递信号: 细胞 外刺激通过某些环节激活M A P K激酶激酶( M A P k in a s e k i - 、k i n a s e MOW , 进而激活MA P K激酶( M A P k i n a s e k i n a s e M K K ) , 最后通过对苏氨酸( t h r e o n i n e , T ) 和酪氨酸( t y o s i n e , Y ) 双位点磷酸化激活 MA P K 。不同的M A P K具有不同的底物
6、 作用特异性, 且被不同的细胞外刺激所调节; 细胞对特定的刺 激起反应, 又引起特定的生理反应, 说明细胞内每条M A P K通 路都具有相对独立的功能。 一、 闪8 M A P K通路 1 . p 3 8 M A P K的一般特性迄今为止, 已发现了4 个p 3 8 家族的 亚型, 即: p 3 8 a , p 3 8 R , p 3 8 1 和p 3 8 8 。 这4 个成员又分别 称为S A P K 2 a , 2 b , 3 和4 。它们之间有许多相似之处, 如氨基 酸序列非常相近, 同 源性6 0 %一7 0 %, 都包含有“ T - 同样, R O S 也可激活 户8 M A P
7、K通路, 参与靶细胞损伤过程。 p 3 8 M A P K 在受到T N F - a , I L - 1 等刺激时, 通过一个蛋白 激酶 级 联将低相对分子质量热休克蛋白( H S P ) 磷酸化, 这条通 路与炎症反应有着密切的关系。 3 . 户8 M A P K的 作用 底物 p 3 8 M A P K被磷酸化激活后移 位或转移到其他部位, 作用于细胞内相应位点, 发挥生理调节 功能。户8 M A P K的作用底物包括转录因子 A T F 1 / 2 / 6 , C H O P 1 0 , ME F 2 C , MA P K A P K 2和 3 , MN K 1 和 2等。作用底 物可直
8、接或间接影响多种转录因子的活性, 特异性调节T N F , c - m y c 和F a s / F a s L 等多种基因的转录和表达, 调控细胞的分 化、 凋亡及多种细胞反应。 4 . p 3 8 M A P K激活引 起的多 种病理生理反应 ( 1 ) 户8 M A P K 与炎症: 研究结果提示户8 M A P K信号通路和炎症反应有密切 关系。已 证实口8 M A P K信号通路涉及类风湿性关节炎、 早老 性 痴 呆 及 炎性 肠 病等多 种 疾病的 发 病机制 5 0 户 8 M A P K 信 号通路的 激活 在炎症因子( T N F - a , I L - 1 (3 , I l
9、 - 6 ) 的 产生中 也起 着必不可少的作用。另外, 户8 M A P K在某些免疫细胞( 如 G M - C S F , E P O , C S F 和C D 40 等) 的增殖和分化过程中发挥了调 控 作 用6 7 0 ( 2 ) 户 8 M A P K 与细 胞凋 亡: F r a s c h 等 7 1 发 现在应 激刺激如U V及F a s 抗体引起的H L - 6 0 细胞凋亡过程中均存 在户8 M A P K的 激活, 户8 M A P K抑制剂可阻断应激刺激所致 的凋亡, 却不能阻断F a s 抗体引起的凋亡, 说明其信号转导存 在两条不同的途径: 依赖于 户8 M A P
10、 K激活和不依赖于 户8 M A P K的F a s 途径。在诱导人类B 1 0 4 和U 9 3 7 细胞凋亡 的过程 中, 均发现 J N K / S A P K途径激活的同时也存在 p 3 8 M A P K通路的激活。 在大鼠 心肌肥大模型中 发现, p 3 8 P 激 活后诱导心肌细胞肥大并启动心肌存活, 而户8 a 则拮抗这种 效应并引 起细 胞凋亡。 但也有研究表明, p 3 8 M A P K同时存在 着抵抗凋亡和增强细胞存活几率的功能, 尤其在有炎症反应 的 情况下, 户8 M A P K更倾向于抵抗凋亡。说明口8 M A P K通 路在转导信号中可能存在一个动态的平衡, 有
11、反馈途径影响 其产生不同 效应。( 3 ) p 3 8 M A P K与细胞生长: p 3 8 M A P K在啤 酒酵母菌以及哺乳动物细胞生长周期中都发挥了作用 8 1 0 p 3 8 M A P K在啤酒酵母菌中的过度表达明显减慢了细胞的增 殖, 但用户8 M A P K的特异性抑制剂一S B 2 0 3 5 8 0 干预哺乳动 物细胞同样减慢了细胞的增殖, 提示不同的刺激通过不同的 信号通路激活或者抑制p 3 8 M A P K的表达, 对细胞增殖起到调 如 tj俐游奋 第 2 1 卷 第 1 6 期 2 0 0 6 年 ” 月JA p p l C l i n P e d i a t r
12、 , V o l . 2 1 N o . 1 6 , A u g . 2 0 0 6 1 1 0 7 . 控作用。另外, p 3 8 M A P K对细胞生长周期的G 1 和G 2 期都有 显 著 影响 9 7 0 ( 4 ) 户 8 M A P K 与 细 胞分 化: p 3 8 M A P K 参 与 某 些 细胞的分化过程, 如3 T 1 - L l 细胞向脂肪细胞的分化, P C 1 2 细 胞向 神 经细 胞的 分 化都有p 3 8 M A P K的 参与 1 0 1 。 而且, S K T 6 分化为红细胞的过程也需要一定量的口8 M A P K的活化。 二、 p 3 8 M A
13、P K与高权肺损伤 肺脏是氧化应激性损伤的重要靶器官, 其损伤的早期特 征性变化是肺泡炎性水肿, 继之出现肺间质增生和肺纤维化, 使肺组织的正常解剖结构遭到破坏。高氧肺损伤的具体机制 尚未完全明了。研究表明, 中 性粒细胞的迅速激活, 基质金属 蛋白酶( M MP S ) 的过度表达及与基质金属蛋白酶特异性组织 抑 制 剂 ( T I M P s ) 表 达 之 间 的 失 衡 , 转 化 生 乒 因 子 R ( T G F -R ) 的 表达过度等在高氧肺损伤的发展及转归中发挥重要的作用。 最新的 研究提示, p 3 8 M A P K信号转导通路在上述过程中发挥 了重要的调控作用。 1 .
14、 对促炎因 子的作用 促炎因子在高氧肺损伤早期肺组 织的炎性水肿形成过程中发挥了重要作用, 各种炎症因子激 活中性粒细胞呼吸暴发, 脱颗粒, 释放氧自由基、 弹性蛋白酶 及其他中性蛋白 酶, 造成局部组织损伤。动物实验模型证实, 中 性粒细胞p 3 8 M A P K 、 转录因子A k t 、 核转录因子( N F - ic B ) , h i g h m o b i l i t y g ro u p b o x 1 ( H M G B 1 ) 等的激活均参与肺损伤炎 症反应的发生、 发展和转归, 但这些重要的信号通路的联系以 及 其 作 用的 机 制尚 未 完 全 清 楚 1 1 l 0
15、2 . 对I L - 8 的作用 实验表明, 高氧暴露后中性粒细胞趋 化因子的活性显著增加, 如补体几。 、 白三烯、 I L - 8 等。其中 I I - 8 较其他两种因子的半寿期长, 生物学活性稳定, 发挥趋化 作 用 时 间 长 , 因 此I L - 8 是 中 性 粒 细 胞 最 有 效 和 最 丰 要 的 趋 化 剂, 在 炎 症过 程中 具有 更重要的 作 用。 D e s m a r q u e s t 筹 1 2 研究 了高氧暴露对人肺泡巨噬细胞( A M) 分泌细胞因子的影响, 发 现经高氧诱导后, 肺部炎症患者A M分泌T N F - a , I I , l p 、 I
16、L - 6 和I L - 8 增加, 随着高氧暴露时间延长, T N F - a , I L - 1 (3 和I L - 6 释 放量下降, 而 I L - 8 仍持续升高。提示 I L - 8 在高氧肺损伤的病 理 过 程中 发 挥了 重 要作 用。 K im等 1 3 对 佛波 醇肉 豆 落乙 酸 盐 ( P M A ) 诱导H M G 1 细胞中反应性 R O S 增加的实验中发现, P M A刺激H M G1 细胞后3 -5 h I L - 8 和T N F - a 的释放达到峰 值; 但S B 2 0 3 5 8 0 能抑制这些细胞因子的产生, 同时还能抑制 上述细胞因 子m R N
17、 A水平。 提示I L - 8 释放有赖于p 3 8 M A P K 信号通路的激活。另外, I L - 8 抗体/I L - 8 复合物可能与急性 肺闹 伤中肺部感染的发病机制有一定关系, 而I L - 8 抗体/ I L - 8 复合物的活性部分依赖于M A P K s , 如E R K和p 3 8 M A P K 的 激 活 14 1 。 3 . 对T N F - a 的作用在各种氧自由基介导的肺损伤中, T N F 具有重要作用, 高氧肺损伤中以T N F - a 改变为主, 它能 降低细胞内总谷胧甘肤水平, 增加了氧化型谷胧甘肤, 减弱了 细胞内抗氧化能力。在油酸诱导的大鼠急性肺损伤
18、模型中, E p i g a ll o c a t e c h i n g a l la t e ( E G C G ) 具有明显的保护肺损伤作用, 通过观察发现这种保护作用与户8 M A P K的磷酸化程度和血 浆T N F - a 水平有关, 其机制可能与户8 M A P K的磷酸化受抑 制继而导致血浆 T N F - 。 下降有关 1 5 。另有学者发现 S B 2 0 3 5 8 0 能显著减少烧伤动物血浆T N F - a 和I L - 1 水平, 从而 保护烧伤引起的肺损伤, 提示p 3 8 M A P K在烧伤动物模型中介 导T N F - a 的 释放, 参与 肺损 伤的 过
19、程 “ 。 F a r iv a r 等 17 对大 鼠 肺移植模型的 研究中发现, 一种p 3 8 M A P K特异性抑制剂一 F R 1 6 7 6 5 3 , 能明显减少大鼠 肺移植模型阻塞性细支气管炎的 发生, 其机制可能是F R 1 6 7 6 5 3 抑制了p 3 8 M A P K的活性, 从 而减少N F - icB的激活, 最终导致T N F - a r n R N A及其表达产物 的下调。 户8 信号通路和介导炎症反应中T N F - 。 的释放有一 定关系。 4 . 对T G F - p 的 影响 T G F - p 在 组织的 发育 及损伤后修复 的过程中发挥着重要作
20、用。高氧对肺泡壁的损伤已在动物实 验和临床研究中得到证实。构成肺泡壁的 工型肺泡细胞 ( A C E I ) 和内皮细胞在高氧暴露状态下很快受到损伤, 恢复 到正常氧水平后, A C E II 迅速增生分化成A C E 工以修复受损 的 肺泡壁, 因此A C E II的快速增生对避免肺纤维化损伤具有 重 要意 义。目 前T G F - p 对A C E II 的 增生 有抑 制 作用已 在 很多 实 验中 得到 证实。同时, T G F - p 自 身也可刺激炎性细胞分泌 其他细胞因子, 包括血小板源性生长因子( P D G F ) , I L - 6 , T N F - a 和碱性成纤维细胞
21、生长因子( b F G F ) 等。这些细胞因子 和T G F - p 相 互 影响, 在 肺纤维 化的 过 程中 起一 定的 调 控作用。 多年来, 对T G F - p 在细胞内的S m a d 信号转导通路研究的比 较 透 彻。 越来越多的 研究表明, M A P K通路参与T G F - p 的信号 转导。 体外培养的人支气管上皮细胞中, T G F - 日 能显著增加 户8 M A P K的 磷酸化, 并加剧细胞死亡, 而这些变化能被特异 性M A P K 抑制 剂( b u d e s o n i d e ) 所抑制, 提示T G F - p 加剧细 胞死 亡的作用可能是通过激活p
22、 3 8 M A P K信号通路发挥作用 的 1 8 1 。 血红素氧化酶 - 1 ( H O - 1 ) 是一种应激激活蛋白, 已 证实 其对A 5 4 9 细胞的氧化损伤有保护作用, 对维护内环境的稳定 相 当 重 要 。 T G F -p 是 。1 的 有 效 如 剂 ,且 T G F p 能 迅 速 激 活A 5 4 9 细胞中的p 3 8 M A P K信号通路, 提示T G F - p 在调控 H O - 1 表达的过程中, 户8 M A P K信号通路起到了重要的作用。 S e a y 等 1 9 对 大 鼠 主 动 脉 血 管 平 滑 肌 细 胞 ( V S M C ) 的 离
23、 体 实 验 观察中 发现, T G F - p 对V S M C 的 增殖有潜在的抑制作用, 这种 依赖性的 抑制作用能被T G F - p 工 型受体( T p R工 ) 酶的阻断剂 或者p 3 8 MA P K的 特异性抑制剂抑制, 提示户8 M A P K信号通 路参与T G F - p 介导的对V S M C的增殖的抑制作用。然而, T 胆 I 酶的抑制剂能阻断所有的下游通路, 包括S m a d 和 p 3 8 M A P K的 磷酸化, 而p 3 8 M A P K的抑制剂只能选择性抑制 p 3 8 M A P K的活性, 并不影响S m a d 的磷酸化、 转位以 及受体基 因
24、的表达, 说明户8 M A P K和S m a d 通过不同的信号通路对 T G F - p 的作用起调控作用。 5 . 对MM P s / T I MP s 的作用M MP S 是一组锌离子依赖 性蛋白 水解酶家族, 是细胞外基质( E C M) 降解的主要介质, 参 与许多生物学过程, 如胚胎发育、 器官形成和损伤修复。近年 来的 研究表明, N E A P S 的过度表达及其与T I M P s 表达之间的 失衡在高氧肺损伤中扮演着重要角色, 而 M A P K信号转导通 路在M M P s I T I M P s 的表达中发挥重要的调控作用。高氧暴 露 损 伤 肺上 皮细胞、 内 皮细
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- 丝裂原 活化 蛋白激酶 高氧肺 损伤 中的 作用
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