小鼠胚胎干细胞自我更新的机制.pdf
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1、收稿日期 ! “#$ %#-5$*7 63?:8 9:28 95 小鼠胚胎干细胞自我更新的机制 林艳丽,陈红星,邓继先! (军事医学科学院生物工程研究所, 北京! #)) 摘要 ! 小鼠胚胎干细胞 (-2A6:549 BC-2 9-B,1D 细胞) 来源于早期胚胎囊胚期的内细胞团 (455-A 9- 23BB, EFG) , 它具有向小鼠胚胎 ( 个胚层细胞分化的能力, 它的另一个特点就是维持未分化的状态即自我更新的能力。 小鼠 1D 细胞自我更新依赖于白血病抑制因子 (.-HI-243 45?44C:A6 J39C:A,KEL) 、 血清或骨形成蛋白 (:5- 2:AM?:CA45B49 B
2、4?) 上, 它是早 期胚胎中抑制神经形成的因子。起初, 并不认为 ? 是这 种关键因子, 因为 ? 会使细胞分化为非神经类细胞, 如中 胚层和造血细胞等, 但是研究人员的研究证实, 无血清的培 养基中 ? 和 !“# 可以延长自我更新的状态, ? 可能通 过骨形成蛋白受体 ( 和受体激活 *?,4A 起作用。该受体在 6* 细胞培养物中高水平表达, 而在 6* 细胞分化时呈下调表 达 B。? 维持自我更新的作用是依赖于 !“# 的存在。当 缺少 !“# 时, ? 是中胚层分化的强诱导剂, 也是向神经细 胞分化的抑制子。在 ? 和 04#= 表达的小鼠胚胎干细胞 中, 下游信号蛋白 *.? 通
3、路就如 !“# 通路一样在自我更新方面有刺激和 抑制效应, 这些通路之间的平衡使细胞远离分化状态。因 此, 通过 *+,+-I !“# 信号通路刺激自我更新, 通过 “C 实现 ? 通路, 激活 6)J 和 /-K 共同抑制细胞的自我更新。过量 表达 ?, 即使存在 !“#, 也会引起细胞分化为非神经元的 细胞, 进一步说明了 *.) , 对于其在干细胞中特异 性表达起重要作用。该增强子和 8? (% 是叉头 (MCGN%O#7) 转录因子家族的一员, 它 表达于囊胚以及植入后胚泡的外胚层中。虽然 4CK0; 和 )*+, 的相互作用已经阐明, 但是 4CK0; 维持 !J 细胞自我更 新的直
4、接证据还没有发现。4CK0; 突变的胚胎只能存活到 6P ( 7, 这时在胚胎的分区上已经有明显的缺陷 Q。因此, 4CK0; 的作用是在 3R? 形成之后维持 3R? 的多能性。 JCK 家族来源于与哺乳动物睾丸决定因子 JGF 相关的一 组基因。JCK 蛋白是通过高度保守的高迁移率蛋白 (8?) 结构域鉴定出来的, 该结构域含有 :S 个氨基酸并参与 012 的识别和结合。JCK 家族转录因子在细胞分化、 发育和性别 决定方面起到重要作用。JCK- 作为 )*+, 的重要靶基因之一 起重要作用。在 44, 增强子的研究中发现, JCK- 和 )*+, 结 合到邻近增强子的位点, 二者协同作
5、用启动转录。JCK- 突变 的胚胎在 ;P ( 7 出现异常, 在第 6 天 JCK-5L 5胚胎中植入的位 点缺少表达 )*+, 的细胞 S。与 )*+, 相比较, JCK-5L 5内细胞 团不能形成外胚层应有的各种成分, 但是可以形成滋养层以 及初级的内胚层细胞。缺少母源 JCK- 蛋白的 JCK-5L 5胚胎是 否会产生无 )*+, 的表型, 从 !J 细胞中通过条件缺失或利用 $L, 联合作用于含有八聚体基序和 JCK 结合位点的 012。凝胶 迁移实验 (AOE BCD 等, 但是, 它们并不能单独起作 用。据 R%#BDOG$ 等 -和 ? 以及 )*+, 的表达 相结合, 但是,
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