巨细胞病毒与动脉粥样硬化性血栓形成.pdf
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1、匿堂筮述;鲤! 生! 旦筮! 兰鲞箜! ! 塑丛! i i 四垦塑业i ! ! ! 坐:坠P ! 鲤! :! 尘:! 璺。:! ! 巨细胞病毒与动脉粥样硬化性血栓形成 中图分类号:R 5 4 3 5 易旭( 综述) ,赵新( 审校) ( 北京市隆福医院心内科,北京1 0 0 0 1 0 ) 文献标识码:A文章编号:1 0 0 6 - 2 0 8 4 ( 2 0 0 8 ) 1 7 - 2 5 7 7 - 0 4 摘要:动脉粥样硬化性血栓形成是一种伴有大血管内膜和中膜中层脂质沉积的结构异常, 它不仅累及单支血管而且可以导致广泛的组织和器官损害。人巨细胞病毒( H C M V ) 感染是诱 发动脉
2、粥样硬化的重要因素,本文仅就H C M V 与动脉粥样硬化血栓形成的相关性和发病机制 的研究进展做简要综述。 关键词:动脉粥样硬化性血栓形成;巨细胞病毒 H u m a nC y t o m e g a l o v i r u sa n dA t h e r o t h r o m b o s i s ”X u ,Z H A OX i n ( D e p a r t m e n to fC a r d i o l o g y , 幻r l 班H o s p i t a l ,B e O i n g1 0 0 0 1 0 C h i n a ) A b s t r a c t :A t h e
3、r o t h r o m b o a i si sa na b n o r m a ls l r u c t u r ep r e s e n t i n gi nt h ei n t i m aa n dm e d i ao fm e d i - 岫- a n dl a r g e s i z e da r t e r i e s A t h e r o t h r o m b o s i sn o to n l ye t U 8v a s c u l a ri n j u r y ,b u ta l s oi n d u c e st i s s u e s a n d 唧d a m a
4、 g e I a f e c t i o n0 fh u m a ne y t o m e g a l o v i r u sp l a pam a j o rr o l ei nt h ed e v e l o p i n go fa t h e r a - t h r o m b o s i s T h i sa r 6 c l er e v i e w e dr e c e n tt M r e h e ei nt h er e l a t i o n s h i pb e t w e e ni n f e c t i o no fh u m a nc y t o - m e # o v
5、 i r u sa n da t h e r o t h r o m b o s i s K e yw o r d s :A t h e r o t h r o m b o s i s ;H u m a nc y t o m e g a l o v i r u s 动脉粥样硬化性血栓形成的概念由L e y s J2 0 0 0 年在欧洲心脏病学会上首次提出,他认为,动脉粥样 硬化性血栓形成来源于动脉粥样硬化,是一种伴有 大血管内膜和中膜中层脂质沉积的结构异常。在脂 质斑块破裂导致局部血小板活化之前,它始终处于 静止状态。动脉粥样硬化血栓症3 个主要的临床表 现有缺血性脑卒中、冠状动脉粥样硬化性
6、心脏病和 周围动脉病变。其好发部位包括冠状动脉、颈动脉、 大血管及其分支、以及髂动脉。 L e y s 1 指出,动脉粥样硬化性血栓症是发展中国 家的主要致死性疾病,它不仅累及单支血管,而且可 以导致广泛的组织和器官损害。动脉粥样硬化性血 栓症的并发症包括脑卒中、短暂性脑缺血发作、心肌 梗死、心绞痛、周围动脉病变、主动脉瘤,及两种重要 的神经系统疾病:阿尔茨海默病和帕金森病。脑卒 中是成年人肢体残疾的主要原因,在西方国家中居 死亡原因的第3 位。缺血性卒中占卒中患者的 8 0 ,其中2 0 是由动脉粥样硬化性血栓形成 引起2 l 。 动脉粥样斑的好发部位为颈内动脉起始部2c m 以内、颈动脉虹
7、吸部和椎动脉起始部。研究表明, 3 0 以上的动脉粥样硬化血栓症患者在2 年之内有 同侧卒中复发的风险,其中9 0 随颈动脉狭窄程度 的加重而风险性上升。因此,血栓形成的防治对于 已有动脉粥样硬化斑的患者显得尤为重要,同时动 脉硬化斑本身也不容忽视。 动脉粥样硬化性血栓症的危险因素可分为两大 类:可通过生活方式改变而控制的和不能通过生活 2 5 7 7 方式改变控制的。高血压、吸 烟、脂代谢紊乱和糖尿病等属于 可控因素,年龄、性别等属于不 可控因素。尽管这两类因素对 本病的发生起着重要作用,但本 病的具体发病机制,特别是其始 动因素尚未完全明了。自2 0 世 纪7 0 年代H a j j a
8、r 等【3 0 用鸟类淋 巴瘤病病毒在鸡体内诱生出动 脉粥样硬化以来,国外许多学者 相继提出:除鸟类淋巴瘤病病毒外,疱疹病毒科的其 他病毒,特别是人巨细胞病毒( h u m a nc y t o m e g a l o v i r U S ,H C M V ) 感染是诱发动脉粥样硬化的重要因素,并 可能在动脉粥样硬化血栓形成机制中起作用。 1 H C M V 与动脉粥样硬化性血栓形成 在人群中,尤其是儿童,H C M V 感染非常普遍。 血清抗体水平调查结果显示,美国青少年H C M V 抗 体阳性率为1 0 一1 5 ,3 5 岁时上升到4 0 一5 0 , 6 5 岁以后超过6 0 7 0
9、 ,这种随年龄逐渐增高的 趋势与动脉粥样硬化的发病率相一致HJ 。 2 0 世纪9 0 年代,N i e t o 等1 公布了一项以H C M V 作为颈动脉内膜增厚的危险因素的研究结果。他在 近2 0 年的时间里监测了患者H C M V 和单纯疱疹病 毒的血清抗体滴度,发现H C M V 抗体增高者颈动脉 内膜中膜厚度较对照组明显增加。随后,E s p i n o l a K l e i n 等 6 1 测量了5 0 4 例患者颈总动脉的颈动脉内 膜中膜厚度和弹性压力,以及颈内、颈外动脉的硬化 情况,同时监测患者血清抗H C M V 抗体,发现H C M V I g G 与弹性压力明显相关,
10、提示H C M V 的I g G 抗体与 早期和进展期的颈部动脉粥样硬化有关,且H C M V 可致颈部动脉功能改变。 此后,有学者提出炎性反应在动脉粥样硬化性 血栓症形成中起作用,并认为其是一种慢性、低水平 的炎症状态。M o n a c o 等o 通过监测动脉粥样硬化性 血栓症的其中两个临床类型不稳定型心绞痛和 周围动脉病变患者的凝血和炎症指标来探讨动脉粥 样硬化、血栓和炎性反应之间的关系。研究表明,炎 性反应急性期的主要标志物:C 反应蛋白( C - r e a c t i o n 万方数据 2 5 7 8 医堂绽述! 盟! 生! 且筮! ! 鲞笙! ! 捆丛型i 型曼! ! 璺巳丛!
11、坐。墅巳! 鲤! ,! ! ! :! ! ,塑! :1 2 p r o t e i n ,C R P ) 和白细胞介素6 ( i n t e d e u k i n - 6 ,I L - 6 ) 在 不稳定型心绞痛组明显增高,并与周围动脉病变组 相比有显著性差异。而在慢性稳定型心绞痛和严重 的冠状动脉粥样硬化性心脏病的患者中,C R P 和I L - 6 均无明显异常。此外,中性粒细胞髓过氧化物酶仅 在不稳定型心绞痛组中呈阳性,并与C R P 的水平呈 线性相关。作者认为,与动脉粥样硬化血栓本身相 比,长期、反复的炎症刺激所导致的粥样斑块不稳定 性在不稳定型心绞痛中可能起更主要的作用。此 外,
12、C R P 可作为检测和评估机体炎症程度的指标。 M u i r 等o 测定2 2 8 例发病在 1 0 1 1m g L 者与1 0 1 1m g L 者相 比,预后明显不良。C R P 1 0 1 1m s L 者的栓死事件 病死率7 6 ,而1 0 1 1m r L 者为6 3 ,C R P 血浓度 是卒中后存活的一项预测指标。N a p o l i 等归。研究了 血浆D 一二聚体、纤维蛋白原、C R P 水平与缺血性卒中 患者预后的关系,结果发现高水平C R P 患者再发心 血管事件的危险性是低水平者的4 倍,且这种危险 性独立于D 一二聚体和纤维蛋白原水平之外,提示在 缺血性心脑血管
13、病的发生中炎症过程重要于凝血过 程。而且C R P 与缺血性卒中预后明显相关,降低 C R P 浓度可有效改善缺血性卒中的预后0 | 。 Z h u 等u 检测了2 3 3 例冠状动脉粥样硬化性心 脏病患者多种病原体( H C M V 、甲型肝炎病毒、肺炎衣 原体、单纯疱疹病毒l 、单纯疱疹病毒2 ) I g G 抗体及 血清C R P 水平,并综合分析了患者的年龄、性别、吸 烟状况、糖尿病、高脂血症、高血压等经典的危险因 素后,发现冠状动脉粥样硬化性心脏病与H C M V 、甲 型肝炎病毒等病原体感染有关,当纠正了冠状动脉 粥样硬化性心脏病的多种危险因素之后,冠状动脉 粥样硬化性心脏病的危险
14、性与病原体数量呈正相 关,病原体感染( 如H C M V ) 的严重程度与C R P 水平 正相关;而且H C M V 与C R P 水平之间的相互作用与 冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病率有关,只有 C R P 水平高于均值的患者,其病原体载量增加,患病 率上升。以上研究表明病毒感染在动脉粥样硬化的 形成中起作用,而与病原体载量有关的感染是通过 炎性反应致病的。 2 H C M V 致动脉粥样硬化血栓形成的机制 导致持续或潜伏感染并且具有转化能力是 H C M V 的重要生物学特性。当它感染内皮细胞后,细 胞因子生成增多,使凝血机制发生改变,同时平滑肌 细胞增生,机体摄取氧化型低密度脂蛋白增加
15、,进而 血栓形成。 P a m p o u 等副通过检测患动脉粥样硬化和大体 正常血管的H C M V 早期基因和I E 7 0 抗原在血管不 同层次的出现率,发现大体正常及病变的血管中均 有H C M V 杂交和抗原阳性的内皮细胞,提示早在动 脉粥样硬化发生前即存在H C M V 感染,而血管壁的 内皮细胞、平滑肌细胞可能是H C M V 潜伏感染部位。 含有病毒基因的内皮细胞多位于正常血管的易患粥 样硬化部位和有动脉粥样硬化血管的内膜处,而粥 样斑块中却很少。病毒的I E 7 0 抗原的积累可能是血 管组织的最早期改变,随着动脉粥样硬化的进展,血 管壁的深层也会出现大量抗原阳性的细胞。 2
16、 1 H C M V 感染与内皮细胞在正常情况下,内皮 作为循环血液与血管壁之间的屏障发挥多种作用: 使血管壁保持无血栓状态;抑制平滑肌细胞增 生;阻止血细胞黏附。其合成的前列腺素I :、血栓 素A :、内皮素及其表面的血栓调节素、A D P 酶等在抗 血小板聚集、血栓形成和细胞黏附方面发挥重要 作用。 内皮损伤后,其功能也受损。1 9 9 3 年,R o s s 1 3 】 提出动脉粥样硬化的“损伤一反应”假说,认为内皮损 伤是斑块形成早期的必要步骤。H C M V 感染可致细 胞因子的产生增加,如I L 1 、I L - 6 和I L 8 。此外,干扰 素O t 、B 、1 和肿瘤坏死因子
17、O t 被上调。这些物质通过 表达黏附分子如血管细胞黏附分子1 、细胞间黏附分 子1 、淋巴细胞功能相关抗原3 等使白细胞黏附于活 化的血管壁上,穿过血管内皮细胞间隙并进入内膜 下组织、平滑肌等部位,促进血栓形成。单核细胞还 可运送潜伏的H C M V 到血管损伤的局部,此处的某 些管壁成分促进H C M V 即刻早期( i m m e d i a t ee a r l y I E ) 基因表达,从而使病毒再激活和或复制。然后 病毒通过激活免疫和炎性反应,进一步推动管壁的 动脉粥样硬化进程。 D e n g l e r 等4o 用临床分离的H C M V 感染细胞后, 通过定量检测黏附分子发现
18、,在脐静脉内皮细胞表 面细胞间黏附分子1 和E 选择素的表达为未感染者 的2 0 0 ,而在血管平滑肌细胞,二者的变化不明显。 作者认为是病毒感染细胞后产生I L 一1p ,I L 1B 经旁 分泌作用上调细胞表面前炎症分子的表达。 E t i n g i n 等纠研究发现,内皮细胞感染病毒后黏 附巨噬细胞和血小板的能力增强,其可能的原因是 感染细胞表面的病毒糖蛋白使凝血酶在内皮细胞表 面活化,活化的凝血酶可诱导巨噬细胞黏附受体 G M P - 2 1 4 0 ( g r a n u l em e m b r a n ep r o t e i n - 2 1 4 0 ) 表达,进 一步促使血小
19、板、巨噬细胞黏附于受染的内皮细胞 表面,诱发炎性反应而推动动脉粥样硬化的形成。 H C M V 感染E C 会导致病毒抗原呈现于受染细 胞表面,进而刺激机体免疫系统产生相应抗体,一旦 万方数据 医堂绽述塑! 生! 旦筮! ! 鲞筮! ! 翅丛型i 型曼! ! 璺巳i 坐! ! 堡:坠P ! 塑! :! 些:! 兰:! Z 特异性抗体产生,即可与内皮细胞膜上相应抗原结 合,继而激活补体,直接导致内皮细胞损伤6 | 。 因此,表面黏附分子变化、多形核白细胞的黏 附、受染细胞表面抗原的表达是H C M V 致内皮细胞 损伤的主要机制,而这种机制在动脉粥样硬化的形 成过程中起重要作用。 此外,病毒感染
20、使内皮细胞从抗凝状态转变为 促凝状态,H C M V 抗体滴度与血浆血管性血友病因 子、因子及蛋白C 之间的关系亦提示H C M V 感染 在血栓形成和凝血机制上起作用。 2 2 H C M V 感染与平滑肌细胞平滑肌细胞的移 行和增生也在动脉粥样硬化过程中起作用,其中涉 及趋化因子( 细胞移行) 和生长因子( 细胞增生) 。平 滑肌细胞中的病毒通过触发细胞因子途径上调生长 因子和趋化因子。血小板衍生生长因子B ( p l a t e l e t - d e r i v e dg r o w t hf a c t o r B ,P D G F p ) 和进一步分化的成 纤维细胞等生长因子的m
21、R N A 都有高表达。血管壁 细胞的移行过程中可能涉及趋化因子的受体,而此 受体由病毒基因编码。体外培养的人冠状动脉平滑 肌细胞感染H C M V 后,经免疫荧光、免疫组织化学、 F A C S 及W e s t e r nB l o t 等方法均可检测出P D G F B 整 体功能的上调,而胰岛素样生长因子受体和肝细胞 生长因子受体功能下调。与对照组相比,在H C M V 感染的平滑肌细胞中P D G F B 含量明显增加,说明 P D G F 系统可加速血管平滑肌细胞的增殖并促进新 内膜的形成1 。 K l o p p e n b u r g 等 1 引通过球囊血管成形术造成小 鼠股动
22、脉的损伤,之后即刻感染鼠巨细胞病毒,分别 于不同时段应用实时定量聚合酶链反应检测小鼠股 动脉血管壁中的鼠巨细胞病毒。结果发现,感染后 即刻,仅在中膜发现大量的病毒,感染1 4d 后,新形 成的内膜区域出现病毒的复制。说明损伤后鼠巨细 胞病毒感染刺激血管平滑肌细胞的增殖,导致内皮 损伤和新内膜的形成。此外,即使血管壁中仅存在 极少量的病毒,也可促使上述现象的发生。提示,病 毒感染所致的炎症和免疫反应在动脉粥样硬化的形 成方面远较病毒自身所起的作用大。 H C M V 感染平滑肌细胞后,还可通过表达其I E 基因产物I E 2 8 4 促使平滑肌细胞移行。I E 2 8 4 与 p 5 3 结合并
23、抑制其转录活性,p 5 3 基因失活可引起细 胞增殖,致使H C M V 部分地抑制平滑肌细胞凋亡,并 促进细胞增生,最终形成新的内膜斑块。I E 基因是 H C M V 感染后最早表达的基因,I E 基因的这种功能 可能是导致H C M V 在体内形成持续性感染的重要原 因。I E 基因阻止细胞凋亡的机制可能在于其与p 5 3 的相互作用。 2 3 H C M V 与脂类代谢目前认为,H C M V 感染使 机体摄取氧化型低密度脂蛋白增加。H C M V 感染平 滑肌细胞后通过I E 7 2 的作用使氧化型低密度脂蛋白 摄取增加,并刺激A 类清道夫受体m R N A 表达。 B A L B
24、c 小鼠感染鼠巨细胞病毒后,动脉壁细胞炎性 反应和人动脉硬化早期斑块类似,免疫抑制药物使 用后,动脉斑块病毒抗原表达增强,低密度脂蛋白胆 固醇含量增高,而且不受胆固醇饮食的影响J 。 V l i e g e n 等心u 分别用低剂量的鼠巨细胞病毒及 无复制活性的病毒( U V 灭活的M C M V ) 注射载脂蛋 白E “一的小鼠,注射后2 周,M C M V 组出现血管部位 的炎性细胞浸润及巨细胞病毒D N A 的复制,虽然紫 外线灭活病毒组没有发现巨细胞病毒的D N A ,但两 组均发现动脉粥样硬化病变及T 细胞数量增多,说 明不仅低剂量的M C M V ,而且在无病毒复制的情况 下均足以
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