神经变性构象病及其分子基础.pdf
《神经变性构象病及其分子基础.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《神经变性构象病及其分子基础.pdf(6页珍藏版)》请在三一文库上搜索。
1、综述 神经变性构象病及其分子基础* 李文伟蔡定芳 , 任惠民 2 ( 复 旦大学附属中 山医院, 复 旦大学上海医 学院中 西医 结合研究所神经 病学 研究室, 上海2 0 0 0 3 2 ; z 复旦大学附属华山医院, 复旦大学上海医学院神经病学研究所) 摘要构象病的概念被广泛用于命名与蛋白 质的构象异常相关的疾病。随着生命科学的进步, 人 们对神经变性疾病发病的分子机制有了较好的认识, 发现几乎所有的此类疾病, 诸如阿尔采末病 ( A D ) 、 帕金森病( P D ) 、 亨廷顿病( H D ) 以及肮蛋白 病( P r D ) 等都具有一个共同的特征, 即病变细胞 中蓄积有大量错误折叠
2、并易于聚合的蛋白 质, 这符合构象病的特点, 所以又派生了 神经变性构象病 的新概念。近年来, 人们在神经变性构象病的蛋白 质错误折叠和聚合以及其细胞毒性方面的认识 越来越走向深入, 这将对寻找有效的治疗方法起到极大的推动作用。 关键词神经变性构象病; 蛋白 质错误折叠; 蛋白 质聚合; 内 质网应激; 内 质网相关性蛋白 水解 中图分类号R 3 3 8 ; Q 4 2 N e u r o d e g e n e r a t i v e C o n f o r m a t i o n a l D i s e a s e a n d I t s M o l e c u l a r B a s e
3、 s L I W e n - W e i , C A I D i n g - F a n g , R E N H u i - M i n 2 ( L a b o r a t o r y f o r N e u r o l o g i c a l R e s e a r c h o f I n s t i t u t e o f I n t e g r a t iv e M e d i c i n e , Z h o n g s - h a n H o s p i t a l ; 2 I n s t i t u t e o f N e u r o l o g y , H u a s h a n
4、H o s p i t a l ; S h a n g h a i M e d ic a l C o l l e g e , F u d a n U n iv e r s i ty , S h a n g h a i 2 0 0 0 3 2 , C h i n a ) A b s t r a c t I n r e c e n t y e a r s , t h e t e r m” c o n f o r m a t i o n a l d i s e a s e “ h a s b e e n u s e d t o d e s c r i b e a r a n g e o f d i
5、s o r - d e r s w h i c h a r e l i n k e d t o m i s f o l d i n g a n d a b e r r a n t s t r u c t u r a l c h a n g e i n p r o t e i n s . T h e m o l e c u l a r b a s e s u n - d e r l y i n g t h e p a t h o g e n e s i s o f n e u r o d e g e n e r a t i v e d i s e a s e s a r e g r a d u
6、a l l y b e i n g d i s c l o s e d , a n d a l m o s t a l l o f t h e d i s e a s e s s u c h a s A l z h e i m e r s d i s e a s e , P a r k i n s o n s d i s e a s e , H u n t i n g t o n s d i s e a s e a n d p r i o n d i s e a s e a r e i n c r e a s i n g l y b e i n g r e a l i z e d t o h
7、a v e c o m m o n m o l e c u l a r m e c h a n i s m s i n c l u d i n g t h e a c c u m u l a t i o n o f m i s f o l d - e d o r a g g r e g a t i o n - p r o n e p r o t e i n s , t h u s , t h e y c a n b e t e r m e d” n e u r o d e g e n e r a t i v e c o n f o r m a t i o n a l d i s e a s e
8、 “ . T h e r e i s n o w i n c r e a s e d u n d e r s t a n d i n g o f t h e m o l e c u l a r p a t h w a y s i n v o l v e d i n p r o t e i n m i s f o l d i n g a n d a g g r e - g a t i o n a n d c e l l u l a r t o x i c i t y i n n e u r o d e g e n e r a t i v e c o n f o r m a t i o n a l
9、 d i s e a s e s . T h e s e a r e l e a d i n g t o a p p r o a c h e s t o w a r d r a t i o n a l t h e r a p e u t i c s . K e y w o r d s n e u r o d e g e n e r a t i v e c o n f o r m a t i o n a l d i s e a s e ; p r o t e i n m i s f o l d i n g ; p r o t e i n a g g r e g a t i o n ; e n d
10、 o - p l a s m i c r e t i c u l u m s t r e s s ; e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m a s s o c i a t e d p r o t e i n d e g r a d a t i o n 许多遗传性或获得性原因可以造成蛋白 质的结 构发生异常改变, 这种蛋白质结构的改变可以导致 很多疾病。通过观察这些疾病的发生发展规律, 我 们可以 大 致将其分为两类 : 一类是由 于蛋白 质在 合成、 转运、 结构稳定性、 酶活性诸方面出现障碍, 蛋 白质丧失功能( l o s s o f f u n
11、c t i o n ) 直接导致的疾病。 另一类则是由于某个( 部分情况下为多个) 特定蛋 白质的天然构象发生异常改变, 易于聚合并沉积于 组织或细胞的腔隙内而导致的疾病。本文着重介绍 神经系统因蛋白 质构象发生改变而导致疾病发生的 分子基础、 病理特征及形成机制。 一、 构象病的概念和神经变性构象病 构象病( c o n f o r m a t i o n a l d i s e a s e ) 的概念是 1 9 9 7 年由剑桥大学的R o b i n C a r r e l l 和D a v i d L o m a s 在 柳 叶刀 上首先系统描述的。 事实上, 一年前, 同一组 上海市
12、卫生系统“ 百人计划” 资助课题( 9 7 B R 0 1 6 ) 通讯作者 生理科学进展2 0 0 6 年第3 7 卷第2 期 作者在 C h e s t 上讨论 a l 一 抗胰蛋白酶缺乏时就已 经提出了这一概念, 但没有系统阐述。当初, 构象病 的 概念是以细胞的蛋白 质组分( c o n s t i t u e n t p r o t e i n ) 经过大小和形状的变化后, 出现自身交联( s e l f - a s s o - c i a t i o n ) 并在组织中沉积为共同分子基础的。它们 具有非常一致的特征, 即相关蛋白的R 折叠结构增 多, R 折叠股( R - s t
13、r a n d ) 产生相互作用, 使该蛋白在 细胞和组织中大量的积聚或沉积。 近年来, 构象病的概念已被广泛用来描述与蛋 白 质的 构象异常相关的疾病川。这是人类自 上世 纪4 0 年代末认识到, 蛋白质会因一级结构的改变而 丧失功能并导致疾病的发生, 提出了“ 分子疾病” 的 概念后, 人类在疾病认识史上的又一次飞跃, 即认识 到蛋白 质的构象出现异常改变, 即使其一级结构完 全正常, 也会导致疾病的发生。但需要指出, 构象病 的概念并不像国内有些学者认为的那样, 仅指一级 结构正常的蛋白质出现构象异常并产生了细胞毒性 ( t o x i c g a i n o f f u n c t i
14、 o n ) 所导致的疾病, 如肮蛋白 病。 事实上, 基因突变的蛋白质更容易出现构象异常而 形成构象病 t , 如家族性帕金森病, H u n t i n g t o n 病 等。 累及神经系统的构象病几乎都属于临床上还缺 乏有效根治手段的神经变性疾病的范畴( 表1 ) , 所 以又派生了神经变性构象病( n e u r o d e g e n e r a t i v e c o n - f o r m a t i o n a l d i s e a s e ) 的新概念, 近年来人们才对这些 疾病的分子机制有了较好的认识。既然长期以 来已 经将此类疾病归结为神经变性疾病, 那么, 再进一步
15、 归结为神经变性构象病, 是否具有意义呢?回答是 肯定的。神经变性构象病概念的提出, 是与分子医 学发展相适应的必然结果。这不同于依照病原体或 病理特征进行分类的传统疾病, 它是在分子层次上 揭示的疾病实体, 使我们能够在分子水平上认识疾 病发生和发展的共同规律而抛开了对其不同病因和 临床特点的纠缠。现以几个在蛋白质的错误折叠和 纤维性聚合方面有代表性的神经变性构象病为例说 明。 表1 神经系统主要构象病的 相关蛋白 及病理特征 3 ,4 病名 A l z h e i m e r 病 P i c k 病 P a r k i n s o n病 L e w y 小体痴呆 进行性核上行麻痹 H u
16、n t i n g t o n 病 而o n病 脊髓小脑性共济失调 相关蛋白 T a u , A p 4 2 T a u a - s y n u c l e i n a - s y n u c l e i n T a u , 热休克蛋白 H u n t i n g t i n P r i o n A t a x i n s l , 3 , 7 病理特征 神经纤维缠结 P i c k 小体 L e w y 小体, 神经纤丝 L , y 小体 神经纤维缠结 核内包涵体 内含体样细胞器 核内包涵体 ( 一) 阿尔采末病( A l z h e i m e r s d i s e a s e , A D
17、 ) 该 病是导致老年人痴呆的主要原因。无论散发还是家 族性的病例, 临床表现一致。在A D患者脑中, 可发 现典型的细胞外淀粉样斑块和细胞内神经纤维缠 结。 淀粉样斑块由大小不均一的含有3 2 一 4 3 个氨 基酸残基的多肤组成, 其中含4 2 个氨基酸残基的多 肤是淀粉样前体蛋白( A P P ) 的异常酶解产物, 也即 A R 4 2 ( A (3 , a m y l o i d - p ) , 最易导致斑块的形成 。 在体 内正常状态下, A P P 可以酶解产生A R , , 能够在细 胞外循环, 通常不会沉积为斑块 3 。在体外生理缓 冲液中, 低浓度的A R 是以R 折叠和无规
18、卷曲( r a n - d o m c o i l ) 结构存在的, 但浓度升高时则R折叠增 加, 易于聚合 5 。散发性的A D病例, 特别是在 A p o E 4 等位基因存在的情况下, 其脑内AR,的水平 显著增高, 因此, A p 4 0 易于积聚, 并形成淀粉样斑 块 3 。家族性 A D病例, 由于A P P和早老素一 1 , 2 ( p r e s e n i l in 1 和2 ) 跨膜域上的氨基酸残基发生突 变, A P P 酶解为A p 4 2 而不是A 日 。 , 前者比 后者更容 易产生淀粉样斑块 。 ( 二) 帕金森病( P a r k i n s o n s d i
19、 s e a s e , P D ) 该病 患者中 脑黑质致密部的残存神经元中可以发现路易 小体( L e w y b o d y ) , 是P D主要的病理特征之一。当 然, 路易小体也存在于A D和路易小体痴呆患者的 脑中 “ 。 。 一 突 触核 蛋白 ( (x - s y n u c l e i n ) 是路易小体的 主要组分, 是由1 4 0 个氨基酸组成的酸性蛋白, 天然 状态下是一种未折叠的胞内和突触前多肤, 在与突 触囊泡连接时其分子的部分区域变成螺旋状态。 P D 病人脑中的a 一 突触核蛋白呈p 折叠结构, 易于 积聚并形成纤维状结构 6 ,7 。 ( 三) 阮蛋白 病(
20、p r i o n d i s e a s e , P r D ) 该病是一 大 组 传染性 海绵状脑病( t r a n s m i s s i b l e s p o n g if o r m e n - c e p h a l o p a t h i e s , T S E s ) 的统称, 包括人类的k u r u 病、 C r e u z f e l d t - J a c o b 病和致死性家族性失眠症, 在牛为 海绵状脑病, 在羊则为痰痒病。这些疾病是由正常 细胞蛋白p r i o n ( P r P c ) 的致病性异构体P r P s 引起 的 9 1 o P r P C 是
21、一种可溶于水的高度a 螺旋化膜性 糖蛋白, 其氨基酸序列和化学修饰与P r P s 相同, 但 蛋白质构象不同, 所以两者性质产生很大差异。 P r P C 由4 个a 螺旋组成, 无p 折叠; 而P r P s 则将2 个。螺旋转变为4 个Q 折叠, 故易于聚合, 产生对 细胞具有毒性作用的淀粉样纤维沉淀。研究发现, P r P “ 基因 的 突 变能 促使其构象从。 螺旋转换为p 折叠, 而p 折叠一旦形成, 本身就能够催化(X 螺旋 转变为R 折叠, 形成P r P s 。 外源性的P r P s 则是作 为一种催化剂或模板, 使P r P “ 转变为P r P s 而致病 的 。 M
22、a l o le p s z 。 等9 最近的 研究表明: 错误折叠的 蛋白质能够诱导正确折叠的天然态蛋白质去折叠并 进而重新折叠为错误构象, 这为阮蛋白传播( p r i o n p r o p a g a t i o n ) 提供了新的实验依据。 ( 四) 亨廷顿病( H u n t i n g t o n s d i s e a s e , H D ) 该 病是一种迟发的神经变性疾病, 由亨廷丁蛋白( h u n - t i n g t i n p r o t e i n , h t t ) 基因的外显子1 上C A G重复序列 ( 编 码多聚谷氨酞胺, P O I Y Q ) 的扩展所
23、引 起 5 1 。 在 已知具有C A G重复序列遗传学特点的9 种神经变 性疾病中( 表2 ) , H D为机制相对清楚的疾病之一, 其蛋白质错误折叠和聚合的特点具有典型意义。 H t t 的 P O I Y Q扩展存在一种阂值效应( t h r e s h o l d e f f e c t ) 4 l , 当 其 重复数目 感 3 5 时, 并不 致病; 当 其扩 展3 3 7 时, 就能导致 H D 。体外延长 H t t 氨基末端 的谷氨酞胺序列长度可使H t t 构象转化以R 结构为 主, 这种以R 折叠为主的蛋白 质易形成二聚体和多 聚体, 溶解度降低, 最后在胞质中形成聚合体或
24、在核 内形成包涵体。 表2 多聚谷氨酞 胺( P O I Y Q ) 扩展引 起的 神经变 性构象病 “ P o l v O数目 病名相关蛋白 P o l y Q数目 正常重复 H u n t i n g t o n 病 脊髓小脑性共济失调1 型( S C A l ) 脊髓小脑性共济失调2 型( S C A 2 ) 脊髓小脑性共济失调3 型( M J D , S C A 3 ) 脊髓小脑性共济失调6 型( S C A 6 ) 脊髓小脑性共济失调7 型( S C A 7 ) 脊髓小脑性共济失调1 7 型( S C A 1 7 ) 齿状核红核苍白球丘脑下核萎缩( D R P L A ) 脊髓延髓肌
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 神经 变性 构象 及其 分子 基础
![提示](https://www.31doc.com/images/bang_tan.gif)
链接地址:https://www.31doc.com/p-3721474.html