含1,2,4-三唑硫醚单元的喹唑啉类衍生物 的合成及抗真菌活性研究 毕业论文.doc
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1、分类号:O626.4 密 级: 论文编号:201301030168 贵 州 大 学2013届硕士研究生学位论文 含1,2,4-三唑硫醚单元的喹唑啉类衍生物 的合成及抗真菌活性研究 学科专业: 有 机 化 学 研究方向: 有 机 合 成 化 学 中国贵州贵阳2013年6月目录摘要IABSTRACTII缩略词列表III前言1第一章 文献综述21.1 喹唑啉衍生物的合成和生物活性研究进展21.1.1 具有杀菌活性的喹唑啉衍生物21.1.2 具有其它生物活性的喹唑啉衍生物71.2 1,2,4-三唑衍生物的合成和生物活性研究进展151.2.1 具有抗菌活性的1,2,4-三唑类化合物161.2.2 具有其
2、他生物活性的1,2,4-三唑类化合物201.3 硫醚类衍生物的合成和生物活性研究进展231.3.1 具有抗菌活性的硫醚类化合物231.3.2 具有其他生物活性的硫醚类化合物251.4 含席夫碱类化合物的合成和生物活性研究进展261.4.1 具有抗菌活性的席夫碱类化合物261.4.2 具有其他生物活性的席夫碱类化合物26第二章 含1,2,4-三唑席夫碱的新型喹唑啉类化合物的合成及其抗真菌活性的研究282.1 设计思想282.2 目标化合物AaAn的合成路线282.3 仪器和试剂282.4 中间体的合成292.4.1 喹唑啉-4-酮(A1)的合成292.4.2 4-氯喹唑啉(A2)的合成292.4
3、.3 1,3-二氨基硫脲(A3)的合成292.4.4 3-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑硫酮(A4)的合成292.4.5 1,2,4-三唑希夫碱(A5)的合成292.5 目标化合物4-(3-甲基-4-氨基席夫碱-1,2,4-三唑-5-硫醚基)喹唑啉(AaAn)的合成292.6 目标化合物的图谱解析322.7 目标化合物的抗菌活性测试322.7.1 抗菌活性测试方法322.7.2 抗菌活性测试结果32第三章 含1,2,4-三唑硫醚的新型喹唑啉酮类化合物的合成及其抗真菌活性研究343.1 设计思想343.2 目标化合物BaBj的合成路线343.3 仪器和试剂343.4 中间体的合成343.4.1
4、 2-甲基-4H-苯并d1,3噁嗪-4-酮(B1)的合成343.4.2 2-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-三唑)喹唑啉-4-酮(B2)的合成343.5 目标化合物2-甲基-3-3-甲基-5-(取代苯基)巯亚甲基-1,2,4-三唑喹唑啉-4-酮BaBj的合成(以Ba为例)353.6 目标化合物的图谱解析373.7目标化合物的抗菌活性测试373.7.1 抗菌活性测试方法373.7.2 抗菌活性测试结果37第四章 结论384.1 结果384.2 创新点384.3 不足之处38参考文献39致谢46附录47附表48附图49论文原创性声明及使用授权的声明55摘要喹唑啉和1,2,4-三唑都是含氮的杂环类
5、化合物,在农药和医药领域得到了广泛的应用。而联杂环化合物的合成及生物活性研究已成为当前绿色农药的一个重要发展方向。为了获得更具修饰潜力的农药先导化合物,我们采用活性单元拼接法将1,2,4-三唑与喹唑啉进行拼接,分别合成了含1,2,4-三唑席夫碱的喹唑啉类化合物(AaAn)以及含1,2,4-三唑硫醚的喹唑啉酮类化合物(BaBj)。通过IR,1H NMR,MS和元素分析对目标化合物进行了结构表征。初步生物活性测试结果表明,在50 g/mL浓度下,部分化合物表现出一定的抑菌活性。例如,化合物Ah对辣椒枯萎菌和苹果腐烂菌的抑制率分别为71%和72%;化合物Ak对苹果腐烂菌的抑制率为68%;化合物An对
6、辣椒枯萎病菌的抑制率为63%,化合物Ba对小麦赤霉菌的抑制率为40%,化合物Be对水稻纹枯菌的抑制率为35%。关键词:喹唑啉;1,2,4-三唑;合成;抗真菌活性ABSTRACTBoth quinazoline and triazole are nitrogen-containing heterocyclic compounds, they are widely used in pesticide and pharmaceutical fields. Synthesis and biological activity associated heterocyclic compounds has b
7、ecome an new direction for the development of green pesticides. In order to development some potential pesticide lead compounds, we synthesis quinazoline derivatives containing 1,2,4-triazol schiff-base unit(AaAn) and quinazolinone derivatives containing 1,2,4-triazolyl-thioether unit. The structure
8、s of target compounds were fully characterized by IR, 1H NMR, MS and elemental analysis. The preliminary bioassay showed that some compounds possessed certain fungicidal activities at the concentration of 50 g/mL. The inhibition rates of compound Ah against F. oxysporium, C. mandshurica were 71% and
9、 72%; compound Ak against C. mandshurica was 68%; compound An against F. oxysporium was 63%; compound Ba against G. zeae was40%; compound Be against P. sasakii was 40%.Keywords: quinazoline;1,2,4-triazole; synthesis; fungicidal activity缩略词列表英文缩写英文名称中文名称13C NMR13C Nuclear Magnetic Resonance 核磁共振碳谱1H
10、NMR1H Nuclear Magnetic Resonance 核磁共振氢谱MSMass Spectrometry质谱IRInfra-red Spectrum红外光谱TLCThin layer Chromatography薄层层析THFTetrahydrofuran四氢呋喃TMSTetramethylsilane四甲基硅烷DMFN, N-dimethylformamideN, N-二甲基甲酰胺DMSODimethyl Sulfoxide二甲亚砜G. zeaeGibberella zeae小麦赤霉菌F. oxysporiumFusarium oxysporium辣椒枯萎菌P. infestan
11、sPhytophthora infestans马铃薯晚疫菌P. sasakiiPellicularia sasakii水稻纹枯菌C. manshuricaCytospora mandshurica苹果腐烂菌R. solaniRhizoctonia solani半夏立枯菌IC5050% Inhibiting Concentration50%抑制浓度LC5050% Lethal Concentration致死中浓度MICMinimum Inhibitory Concentration最小抑菌浓度CMVCucumber Mosaic Virus黄瓜花叶病毒TMVTobacco Mosaic Viru
12、s烟草花叶病毒MTTMicroculture Tetrazolium噻唑兰比色法EGFREpidermal Growth Factor Receptor表皮生长因子受体56前言杂环化合物广泛存在于自然界,与生物学有关的重要化合物多数为杂环化合物,例如核酸、某些维生素、抗生素、激素、色素和生物碱等。此外,人类在天然产物的基础上进行结构修饰合成了多种多样具有各种生物活性的杂环化合物,在医药和农药领域有着广泛的应用,因此,杂环化合物的研究与应用长期以来都是国内外专家和学者的研究热点。喹唑啉是一类含氮的稠杂环化合物,在农药和医药领域有着广泛的应用,如杀菌1-2、抗癌3-4等。近年来,国内外相继成功开发
13、了含喹唑啉结构单元的药物,如杀菌剂氟喹唑,高效杀螨剂喹螨醚,抗癌药物吉非替尼等。目前该类化合物的新药创制已经成为药物领域的研究热点之一。三唑类化合物也相继被报道具有多种药理活性,如抗菌5,杀虫6,植物调节7等活性,特别是以三唑酮、三唑醇为代表的三唑类杀菌剂。同时硫醚类化合物也具有广谱的生物活性,如抗菌、抗癌、植物调节等。上市的硫醚了化合物有硫醚沙星和嘧草硫醚等。对于席夫碱类化合物,席夫碱基团通过碳-氮双键(-C=N-)上的氮原子作为给体与金属配位。由于席夫碱及其配合物的广谱作用,故关于这类化合物的研究也成为了近半个世纪的研究热点。据报道,氨基酸类、缩氨脲类、缩胺类、杂环类、腙类希夫碱及其配合物
14、具有抑菌、抗肿瘤、抗病毒等独特药用效果。联杂环化合物的合成及生物活性研究已成为当前绿色农药的一个重要发展方向。本课题组以邻氨基苯甲酸为原料合成了系列含吡唑环的喹唑啉类化合物,采用室内生长速率法对它们的抑菌活性进行测试,结果表明N-3-(4-喹唑啉基)氨基-1H-吡唑-4-甲酰基-4-甲氧基苯甲醛腙对小麦赤霉菌和苹果腐烂菌的抑制率与对照药剂噁霉灵相当,化合物N-3-(4-喹唑啉基)氨基-1H-吡唑-4-甲酰基-2,3-二氯苯甲醛腙对小麦赤霉菌的抑制率则高于噁霉灵。根据国内外对新型农药的创制理念,本文将1,2,4-三唑与喹唑啉进行拼接,经两条路线设计合成了含1,2,4-三唑席夫碱的喹唑啉类化合物、
15、含1,2,4-三唑硫醚的喹唑啉酮类化合物共24个。并对所合成的化合物进行了抗菌活性测试,其中部分化合物具有较好的抗菌活性。这为进一步的农药先导化合物的发现和新药创制奠定了一定的基础。第一章 文献综述近年来,喹唑啉、1,2,4-三唑、硫醚和席夫碱类化合物在农药和医药领域不断受到研究者的重视,它们的合成方法及生物活性研究不断报道出来,得到国内外广大学者的关注。本论文分别对近年来喹唑啉、1,2,4-三唑、硫醚以及席夫碱类衍生物的合成及生物活性的研究进展进行了分类综述。1.1 喹唑啉衍生物的合成和生物活性研究进展上世纪末期,喹唑啉类化合物在农药和医药领域的应用引起了人们的极大兴趣,喹唑啉类药物相继商品
16、化。如:杀菌剂氟喹唑(Fluquinconazole),其作用机理是甾醇甲基化抑制剂,破坏和阻止病菌的细胞膜重要组成成分麦角醇的生物合成,导致细胞膜不能形成,使病菌死亡。对由白粉病菌、链核盘菌、尾孢霉菌等真菌引起的病害均有良好的防治效果。抗癌药物吉非替尼(Gefitinib),它是一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂,对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可防碍肿瘤的生长,转移和血管生成,并增加肿瘤细胞的凋亡。主要用于治疗既往受过化学治疗和不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。杀螨剂喹螨醚(Fenazaquin),主要是通过触杀作用于昆虫细胞的线粒体和染色体组I,占据辅酶Q的结合点。对柑橘树,苹果树红蜘
17、蛛有较好的防治效果,持续期长,对天敌安全。至今喹唑啉的研究仍然是国内外的研究热点,尤其是其抗癌作用方面的研究。1.1.1 具有杀菌活性的喹唑啉衍生物2003年Nasr等8以取代4-氯喹唑啉为原料合成了系列咪唑并三唑并喹唑啉的稠杂环化合物1和2,并对目标化合物进行了体外抗细菌活性测试,结果表明部分化合物具有很好的抗菌活性,其中化合物2对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠埃希氏菌、阴沟肠杆菌的IC50值分别为0.13, 0.06, 0.02和0.02 g/mL,均优于对照药物环丙沙星。化合物1和2的结构Structure of compounds 1 and 22004年丁明武等9以膦亚胺和芳基异
18、氰酸酯为原料,经氮杂Wittig反应得到碳二亚胺,再与醇在醇钠催化下合成了12个未见报道的2-烷氧基喹唑啉酮衍生物。生物活性测试结果表明,在50 mg/L浓度下,部分化合物有一定的抑菌活性,其中化合物3对水稻纹枯菌的抑制率达89.0%。图I-1 化合物3的合成路线Figure I-1 Synthesis of compound 3 2004年Sona等10合成了一系列具有抗菌活性的喹唑啉类衍生物,其中化合物4对大肠杆菌、浓绿杆菌、金黄色葡萄球菌及枯草杆菌的MIC值分别为5、100、10、1 mg/L,而化合物5对大肠杆菌的MIC值与对照药物氨苄西林相当。化合物4和5的结构Structure o
19、f compounds 4 and 52006年Ouyang等11以取代邻氨基苯甲酸为原料合成了系列喹唑啉-4-酮类化合物,初步活性测试表明,在50 g/mL浓度下,大部分化合物具有一定的抗真菌活性,其中化合物6对棉花枯萎病菌、苹果腐烂菌及小麦赤霉病菌的抑制率分别为47.2%、50.3%、40.9%,与对照药物恶霉灵相当。 2009年Pande等12以邻氨基苯甲酸和取代异硫氰酸苯酯为起始原料,合成了三个系列喹唑啉并三嗪及喹唑啉并三唑类化合物,并对目标化合物的抗菌活性进行了研究。抗菌活性测试结果表明部分化合物具有很好的抑制活性,其中化合物7和8对大肠杆菌、浓绿杆菌、肺炎念球菌及枯草芽孢杆菌的MI
20、C值分别为:1.56、3.17、6.25、3.12和3.12、3.12、1.56、6.25 g/L,其抗菌活性优于对照药物环丙沙星。化合物68的结构Structure of compounds 682009年Panneerselvam等13以邻氨基苯甲酸为原料,经溴代合成3,5-二溴邻氨基苯甲酸,再与苯甲酰氯反应生成主要中间体2-苯基-6,8-二溴苯并噁嗪酮,最后经肼解、席夫碱反合成了系列具有抗菌活性的喹唑啉类化合物并对目标化合物的抗菌活性进行了研究,抗菌活性测试表明部分化合物具有较好的抗菌活性,其中化合物9对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄糖球菌、微球菌、蜡状芽孢杆菌、大肠杆菌、浓绿杆菌、肺炎克雷白
21、杆菌、黑曲菌和曲霉菌的MIC值分别为18.9、19.1、18.8、21.7、18.2、19.3、16.7、8.6、10.1 g/L。 图I-2 化合物9的合成路线Figure I-2 Synthesis of compound 9 2009年Rohini等14报道了单双-6-芳基苯并咪唑1,2-c喹唑啉类化合物的合成及抗菌活性,结果表明化合物1013的抗菌活性均优于对照药物氨苄西林和酮康唑。其中化合物13对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、化脓性链球菌、鼠伤寒沙门菌、大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、黑曲霉菌、白色念珠菌和绿色木霉菌的MIC值依次为2.5、10.0、5.0、5.0、2.5、5.0、2.5
22、、2.5、5.0。化合物1013的结构Structure of compounds 10132010年Rohini等15以邻氨基苯乙酮及苯腙为原料合成了关键中间体2-(2-氨基苯基)吲哚,再与醛反应生成系列席夫碱化合物,最后经高锰酸钾氧化得到系列结构新颖的喹唑啉并杂环类化合物并对目标化合物进行了抗菌活性研究,其中化合物1417对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、化脓性连球菌的MIC值为5-20 g/L,优于对照药物氨苄西林和酮康唑。图I-3 化合物1417的合成路线Figure I-3 Synthesis of compounds 14172010年Chandrika等16通过“点击化学”方法合成
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