关于药物协同作用的几种计算方法.pdf
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1、生理科学进展年第卷第期 关于药物协同作用的几种计算方法 罗柞韩 念霖韩济生 北京医科大学神经科学研究中心 , 北京 摘要如何计算药物 的相互作用 , 是一个 长期存在争论的问题 。 本 文介绍了药物之间 相互加和 、 协同和拮抗 的等高线定义 , 介绍 了药物相互作用的几种常用计算方 法方 差分析 交互作用项法 、 半剂量 法及等高线法 , 以及在非标准实验设计的情况下利用等 高线进行分析 的方法 , 并就几种方法 的优缺点进行了讨论 。 作者认为 , 在这一问题 的 最佳数学方法最终确立之前 , 等高线法可能是一个较为理想的分析手段 。 关链词药物协同作用统计学处理计算方法 “ 对 同一组数
2、据应用不同的分析方法会得 出不同的结论 , 因而对某一种特定的药物组合而 言 , 很可能用一种方法计算的结果是相互协同 , 但用另一种方法去计算的结果却是相互拮抗 ”。 这是 的一句名言 。 他在那一篇文章中 , 讨论 了协同作用的概念及八种常用 的计算 药物相互作用的方法 。 三年以后 , 这句话引来了杂志上的一场关于如何合理计算协 同作 用的争论 一” 。 我们且不去评价争论各方谁是谁非 , 但借此机会了解最常用的几种有关药物相 互作用的计算方法 , 无疑会对今后类似工作的实验设计和结果处理有益 。 一 、 药物协同作 用的概念 所谓协同 , 顾名思义就是几种药物联合使用所产生的效应超过了
3、它们各自单独使用所应 有的效应之和 , 即 “ 一加一大于二 ”。 在数学上 , 药物协同作用有精确的定义 , 简述如下 我们以某种药物之能使一定比例的用药者如达到某一特定效应水平的剂量 例如 。 作为该药的有效剂量 。 设有两种具有相同作用方向的药物和 , 其有效剂量分别 为 , 和 , 且满足 , , 则两药的活性比 一 , 。 今联合使用两种药物 其剂 量分别为 , 和而欲达到同样的效果 , 假如两种药物具有加和性 , 则必有下式成立 例如 , 假设有两种镇痛剂 , 其 。分别为, 和 , 即 。 若我们设 定 , , 那么达到同样效果 即使半数用药者达到指定效应水平该用多少第二种药物
4、呢显然 一 。 上述数据 即满足等式 。 它还可以变形等号两端均除以 , 为 在分别以 , 和为轴的直 角坐标系中 , 式显然是一条直线 , 它在两个坐标轴上 的截 距分别为 , “ 和 图 。 所有在这条直线上的点所代表的剂量组合都满足加和性 。 换句话 说 , 如果以和的剂量组合去给药而达到了所规定的效应水平 , 而两种药物又有加和性 , 则这些点 , , 可以在图的坐标系中形成上述的直线 。 这条直线就称之为这对药物在这个 药效水平一般为使半数用药者发生特定效应 的剂量等高线 。 就一对未知药来说 , 理论上如果 代表某一对联合使用能够达到 预期的效应水平 如 。 的剂量的点 , , 落
5、在上述 加和直 线上 , 则此两种药物的这对剂量就具有加和性反之 , 则偏离加和性 若落在直线下方为相互协 同 超加和 , 落在直线上方为相互拮抗减加和 。 总结如下 生理科学进展年第卷第期 , 协同 点 式仅是理论上的定义 , 由于 生物 实验 结果的随机性 , 实际计算时需要 进行统 计学 检验 。 二 、计算方法 一计算方法之一 方 差分析一如图所示 。 这 加和点拮抗点 丁 印 , 一 一节 一 、 土 。,川 刃 啊幕名娜稼 种方法的实验设计是令的 剂量处 于仅 引起较 低效应 的 水 平 , 与取若干 不 同剂量的 联合使用 。 将如此 所得 的 剂量一效应曲线与单独作 用的剂 量
6、一效应 曲线一起进行 两因素重 复设计 的方差分析 , 以确定剂量与不同用药组 合这两 因素之间是否有 交互 作 用 。 如交互作用 不 显著 , 则 药物 的妇最 图两种不同药物之 间不同相互作用类型的等高线定义 理想的加和作用曲线及等高线计算法 图中 尹 、 才分别表示 、 两药物达到指定效应水平的剂量如半数有 效量点 、 和分别代表两药物相互加和 , 相互拮抗及相互协同的剂 量组合 点的横 、纵坐标代表若相互加和 时两种药物在该比例下达到 指定效应水平所需剂的理论值点的横 、纵坐标分别代表实验侧得 的两种药物在该比例下达到该效应水平所需剂量 两条量效曲线是互相平行的 , 即两药之间具有加
7、和性图如交互作用显著 , 则说明此两药 偏离加和性 。 进一步说 , 如两 曲线随剂量增大而远离 , 则是相互协同 图反之 , 若随剂量增 大而靠近或交叉 , 则是拮抗 图 的 。 二计算方法之二 方 差分析二如图 。 这种方 法的实验是依据式而 设计 的 , 其方法 如下将实验 动 物 分成组 , 第一组 给以固定 剂 量 的 , 第二组给以的一 系列 不同剂 量 , 第三组则给 以两种药物的组合 , 其剂 量为 , 。 对应于的每 一剂 量水平 , 分别 采取三个组 的 药 效一时间曲线下 面积 作为平均 效 应 , 得到 三 条量一效曲线 , 以两 因素重复 设计的方差分析来检验剂 量与
8、不同处 理方式两 因素间 是否有交互作用 。 若此交互作 用显著 , 则进一步比较每一剂 量 水 平下 不 同 处 理方 式 间 的 , “ 。 产。 。 ” 二 之侧宕释言 药物功勺利塌 圈两种药物协同作用的方差分析计算法 图 、 分别表示两种药物互相加和 、 协同和拮抗 第一种方差分析法虚 线表示药物单独作用的剂量一效应曲线 , 实线表示一定剂量的药物与药物 联合作用时的剂量效应曲线图示第二种方差分析法 , 虚线为一定剂量的药物 单独作用的效应 , 点划线为不同剂量药物单独作用的剂 一效应曲线 , 实线 为两药各半量联合作用的剂量一效应曲戏 生理科学进展年第卷第期 差异 。 其协同作用存在
9、的判断基于两个非独立的统计检验 , 即 对和 十 对 。 如果所得的两个值中较大的一个小于 , 则认为该剂量水平下两药存 在协同作用 。 详细的论证见参考文献 的 。 三计算方法之三 等高线法这是现有这类方法中最 吻合前述协同作用的数学定义 并得到 充分数学证明的一种 , 。 它的原理如 图 。 首先通过实验计算两药的 。 , 与 及它们的各 自的 方 差 , 与 。 我 们一般 采用半对数剂量一效 应曲线来求得 。 及其方差 。 , 然后取反对数得到 。 可 由下式近似得到 。 。 。 其中 一 。 设某一混合物中两药的比例分别为和 , 一 。 若欲决定此混 合物是否具有协同作用 , 则需先
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