放射性与化疗性肺损伤.ppt
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1、放射性与化疗性肺损伤,肿瘤医院,1、NSCLC放疗疗效有限 60%伴有局部复发,生存率在0-9% 2、加速超分割改善生存率(9%) 3、放化疗可改善疗效 4、适形放射治疗疗效 5、增敏剂 6、保护剂,化疗与放射治疗均为细胞毒性治疗 化疗药物本身引起肺损伤 回顾性肺损伤 导致肺耐受下降: 接受50Gy的潜在治愈肿瘤的剂量时,并不一定产生严重并发症,但合用化疗时,在可耐受的30-50Gy剂量将产生严重的肺损伤。,肺泡结构,3亿个肺泡,50-100平方米表面积,II型细胞数量占优但仅占4%,放射性肺损伤的病理生理 1. I、II型、血管上皮和成纤维细胞等受损 2. 表面活性物释放肺泡腔和血液内,肺泡
2、细胞脱落至肺泡 腔,使肺泡张力增加和肺顺应性,导致塌陷。 3. 内皮细胞通透性,血浆蛋白和淋巴细胞渗出到肺泡。 4. II型细胞增殖替代受损的I型细胞,形成无功能性修复。 6. 成纤维细胞激活增生,使修复和持续损伤共存, 7. 残存肺泡萎缩,血管增厚阻塞,胶原纤维增多纤维化, 5GY时,可见以上改变,表1、 放射性肺纤维化的实验病理生理学,HE染色观察 肺纤维化,Masson染色 观察Collagen,TGF- 免疫组化,表2、肺组织急慢性反应的/值,放射性损伤的病程,潜伏期:常见于更新慢的组织。 急性期:在更新快的组织常有此期,而更新慢的组织不明显。 慢性期:在更新慢的组织常见,一般在放射后
3、3-6月出现。 其时间依赖于细胞周期和处于衰竭的细胞数。,放射性损伤与修复的条件 1、有靶细胞 2、有能力再生和修复放射性损伤。 靶细胞:实质细胞、血管内皮细胞和结缔组织等基质细胞。 更新快的组织:实质细胞 更新慢的组织:血管上皮细胞和结缔组织等基质细胞,放射性肺损伤分子生物学,一、放射性损伤敏感性受宿主基因支配 Turesson等报道:在乳腺癌病人中,相似治疗可见不同的毛细血管扩张。 Hall也报道皮肤受阳光照射后出现不相同结果。 Rubin等报道:在C57BL/6小鼠,放射后易出现纤维化,C3H/HeJ小鼠,放射后不易出现纤维化,二、 细胞因子起启动、调节和放大作用 1、受损伤的细胞释放细
4、胞因子。 2、细胞因子与膜受体结合,传递信号至其它细胞,导致其他细胞参加其过程。 3、细胞改变基因表达,膜受体和蛋白合成,导致基质蛋白的大量合成。 4、细胞对细胞因子的反应和释放无潜伏期。 5、在这过程中,细胞因子间与细胞间可相互作用。 6、细胞因子同上皮、内皮、巨噬、成纤维细胞相互作用。,放射性肺损伤中细胞因子,放射线 靶细胞DNA受损 细胞mRNA TGF-beta等 细胞因子合成释放 细胞增生 TGF-信息入细胞DNA 细胞膜受体 mRNA 基质蛋白合成,TGF-1的主要三大生物学功能 1、调节细胞生长作用(抑制与促进) 1)对上皮、内皮和造血细胞等是一抑制因子。 2)通过受体传导信号,
5、引起可逆转化的G1细胞抑制。 3)作用于细胞周期调节基因,抑制细胞生长。 4)加速细胞apoptosis。 5)TGF-1有双相功能,能使成纤维细胞和成骨细胞加速生长,此功能明显。,2、抗炎性作用: 1)、抑制T和B细胞生长和活性,使自然杀伤细胞和IGA下降。 2)、抑制NO产物,调节巨噬细胞的细胞毒性。,3、调节细胞外基质含量 1)增加细胞外基质合成。 2)减低和抑制细胞外基质降解酶的含量,使细胞外基质降解酶的含量降低。 3)TGF-1可导致健康的动物产生纤维化。 4)在肝、肺发生纤维化者,血浆TGF-1和组织内TGF-1表达增加。 4)它与PDGF、IL-1、IGF-1和TNF-相互作用导
6、致肺纤维化与损伤的修复。,TGF-1含量与组织损伤的关系,三. 放疗反应是主动免疫反应所致,受野内外 的免疫细胞影响 1、正常淋巴细胞和巨噬细胞放射野内调节II型细胞、 淋巴细胞和巨噬细胞激活成纤维细胞。 1)放射性肺炎是淋巴细胞性肺泡炎,可能是一超敏反应的结果。 2)BAL内发现淋巴细胞和巨噬细胞数,放射后双侧都减少,但不久恢复正常。 3)恢复后,野外的淋巴细胞和巨噬细胞进入放射肺,扩大炎性表达。,2、细胞因子致敏的淋巴细胞和巨噬细胞正常肺内调节II型细胞、淋巴细胞和巨噬细胞激活成纤维细胞导致野外纤维化。 1)、放射所致的间质巨噬细胞和纵隔结节可在野外发现。 2)、野外的淋巴细胞和巨噬细胞在
7、恢复前也减少。,3、放射的野外反应是由于激活的巨噬细胞迁移所致,1)在一侧肺照射后的BAL研究发现: (1)第一周,同侧巨噬细胞减少,4周后高于正常水平,而后恢复到稍低于正常。 (2)激活的巨噬细胞,在同侧可见于任何时间,但在对侧肺,8周时发现高于正常。 2)Roberts:乳腺癌放疗后,双侧肺有淋巴细胞性肺泡炎。有双侧淋巴细胞渗出和细胞毒性因子高,纤维化重。,四、晚期肺毒性可被抗细胞毒性因子、抑制剂 或受体阻断剂缓和、逆转或被预防1、IL-6调节免疫和炎性细胞反应,在纤维化中起重要作用,II型、淋巴、巨噬、上皮和成纤维等细胞产生,可被抑制和强化。 2、许多自发免疫可被保护。Fuks:内皮细胞
8、释放的bFGF,通过保护内皮细胞,预防RP。而保护正常肺,使PDGF和TGF-减少。 3、Chang:用-interferon可增加肺癌细胞的放射敏感性,在可肺组织纤维化期有保护作用,但在放肺炎期增敏作用。,临床放射性肺损伤,肺功能评分,0级:正常活动时,象正常人。 1级:步行或爬二层楼梯有气短。 2级:气短重,步行赶不上正常人。 3级:行走时有气短,不能坚持正常工作。 4级:日常活动时有气短。,RTOG急性放射性肺炎分级标准 0级:正常无症状,或仅有放射性改变。 1级:轻中度干咳,用力活动时有呼吸困难。 2级:持续性咳嗽,需麻醉类镇咳药,轻活动有气短。 3级:咳嗽重,需要用激素治疗,休息时气
9、短。 4级:肺功能不全,持续吸氧。 5级:致命,影像学改变,影像学改变,影像学改变,影像学改变,影像学改变,影像学改变,表2、晚期放射性肺损伤的SOMA分级,表3、 放射性肺炎发生情况,表4、 胸部放疗后的放射影像学改变,表5、胸部放疗后影像学改变与症状性肺炎的比较,表6、 胸部放疗后肺功能变化,全身或半身照射(TBI与HBI) 1)RP的临界值为7Gy,TD5为8.2Gy, TD50为9.3Gy,而TD90为11Gy (肺校正后剂量)。 2)2Gy变化可导致致死性放射性肺炎从0到50%的发生率 3)肺校正因子为15-20%,如不行校正,临界值也可导致严重并发症。 4)低剂量率(从0.5到0.
10、1Gy/秒)可减少RP的发生(从90%到50%)。,全肺分次照射,儿童 20Gy后,肺体积减少60% 11-14Gy可发生肺和胸壁发育障碍和纤维化。 成人 全肺加纵隔16-25Gy/1.5-2Gy约15%发生RP 20次照射时,DT5为26.5Gy,TD50为30.5Gy,分次部分肺放疗,肺功能和影像学异常与分次、射野大小有关, 50-90%出现影像学异常。 增加5%ED值将导致增加12%RP发生。 30GY/10-15天到45-50GY/25-30天放疗, 30 90%有影像学异常。,Roach(1996): 分析27治疗组1911例,发现每日分次剂量(2.67Gy)、分次(1次/日与2次/
11、日)与总剂量与放射性肺炎有关,特别在大剂量加化疗者明显。,NTCP预测放射性肺损伤 NTCP (Normal tissue complication probability) NTCP =1/(2II)1/2 -exp(-x2/2)dx+c T=(NTD mean NTD50 ) / (m.NTD50 ),Duke大学医学中心和荷兰等研究结 DVH (V30或V20)可用于预测放射性肺损伤, 照射体积与放射性肺损伤的程度有一定相关性 *影响因素多:肺功能、合并治疗和个体差异等,DVH值与放射性肺炎的关系(Graham),化疗药物对肺组织的损伤,化疗药物致肺损伤的作用机理 1、对肺泡细胞、内皮细
12、胞等细胞产生毒性作用 2、扩大放射性损伤 3、使细胞为超免状态 4、启动自动免疫系统,1)从微小到致命性的肺毒性, 2)导致直接和间接的早期与晚期肺毒性 3)不同化疗药物作用不同靶点 4)可逆和不可逆的肺损伤 5)一般在疗后的2个月,6)一些可修复损伤,合用照射后 可能不可修复的潜在性致死性损伤 7)化疗药物也可使放疗中可修复 亚致死性损伤为潜在性致死性损伤,急性间质性肺炎:氨甲蝶磷(MTX)、博来霉素、平阳霉素和环磷酰胺(CTX) 急性肺水肿:常见阿糖胞嘧啶类(Ara-C)、CTX和可见MTX、CTX和合用长春新碱与丝裂霉素 支气管痉挛:CTX,长春新碱、MTX等,胸腔积液:MTX肺纤维化:
13、MTX、博来霉素、平阳霉素、CTX与丝裂霉素肺静脉闭塞:CTX、MTX、博来霉素和平阳霉素支气管梗阻性组织肺炎(BOOP):博来霉素与CTX,急性间质性肺炎: 初期或几个月后,以气短明显,干咳少痰多见,少数有低热,其症状呈进行性发展。 阳性体征不明显无脓痰和白细胞明显增高。 胸部影像学:间质浸润或间质与肺泡浸润。 机理:机体对化疗药物超敏所致,一般可恢复,激素治疗疗效好,肺水肿: 极严重并发症,非心血管病变性肺水肿。 临床表现:呼吸憋迫综合征(ARDS)相似,疗后几个月到几年 暴露在高浓度氧治疗易发生,氧治疗浓度不高于30%,晚期肺毒性 常为肺纤维化,疗后2个月多见 绝大多数化疗药物都可引起肺
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