4地中海贫血的产前筛查与诊断.pdf
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1、地中海贫血的产前筛查与诊断地中海贫血的产前筛查与诊断 南方医科大学 南方医院 妇产科产前诊断中心李莉艳 南方医科大学 南方医院 妇产科产前诊断中心李莉艳 主要内容主要内容 地中海贫血概述地中海贫血概述 地中海贫血的临床表现地中海贫血的临床表现 地中海贫血的表型特征地中海贫血的表型特征 地中海贫血的筛查策略与结果分析地中海贫血的筛查策略与结果分析 地中海贫血的基因诊断与产前诊断地中海贫血的基因诊断与产前诊断 地中海贫血的遗传咨询地中海贫血的遗传咨询 举例举例 地中海贫血地中海贫血(地贫地贫)是珠蛋白基因缺陷导致的遗 传性溶血性贫血病,是一组 是珠蛋白基因缺陷导致的遗 传性溶血性贫血病,是一组常染
2、色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病。 概 述概 述 按珠蛋白肽链缺陷不同:地贫可分为按珠蛋白肽链缺陷不同:地贫可分为、和和等 不同类型,其中 等 不同类型,其中和和地贫是最重要的类型。 按临床表现不同: 地贫是最重要的类型。 按临床表现不同:地贫分为静止型、轻型地贫分为静止型、轻型(标准型标准型)、中间 型 、中间 型-血红蛋白血红蛋白H病病(HbH)和重型和重型-血红蛋白巴氏血红蛋白巴氏(Hb Barts)水肿胎;水肿胎; 地贫分为轻型、中间型及重型。地贫分为轻型、中间型及重型。 地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一 中国南方不同高发地 区人群携带率 中
3、国南方不同高发地 区人群携带率 1 23% 全球血红蛋白病人群负荷全球血红蛋白病人群负荷 WHO地区人口WHO地区人口 (百万)(百万) 出生出生 (百万)(百万) 纯合子出生纯合子出生 (千)(千) 非洲非洲 65030.0230 美洲美洲 73017.55.0 亚洲亚洲 315084.0120.0 欧洲欧洲 78011.01.6 大洋洲大洋洲 300.50.2 合计合计 5340143.0356.8 中国南方中国南方和和地贫的人群携带率地贫的人群携带率 省份总人口(万) 出生人口(万)纯合子出生(千)省份总人口(万) 出生人口(万)纯合子出生(千) 广西广西46027112.7 云南云南4
4、596566.24 广东广东104321084.51 贵州贵州3475481.67 江西江西4457580.85 四川四川8042740.75 湖南湖南6570800.60 海南海南867120.47 福建福建3689400.31 台湾台湾2336190.29 重庆重庆2885260.19 合计合计5195159228.58 排序 出生缺陷分析 例数 发生频率(/万)排序 出生缺陷分析 例数 发生频率(/万) 1先天性心脏病先天性心脏病26019.66 2重型地贫重型地贫20815.73 3多指多指20015.12 4肢体短缩肢体短缩1118.39 5唇裂唇裂 / 腭裂腭裂1098.24 广州
5、市主要出生缺陷的发生率广州市主要出生缺陷的发生率(1998-2001)(1998-2001) 血红蛋白的结构 F 正常正常2岁岁成人成人Hb的组成和比例的组成和比例 HbA(2 2)96% 98% HbA2(2 2) 2.5% 3.5% HbF ( 2 2) 3% 临床特点:临床特点:RBC 参数参数 MCVMCH 细胞形态学变化细胞形态学变化 Hb 电泳分析电泳分析 HbA2 ()或)或() Hb Barts HbH () 地中海贫血地中海贫血由基因的缺失或点突变引起。由基因的缺失或点突变引起。 地中海贫血地中海贫血由基因的点突变或缺失所致。由基因的点突变或缺失所致。 临床类型类 型症状 正
6、常人 静止型 临床类型类 型症状 正常人 静止型+地贫杂合子 无症状 地贫杂合子 无症状 MCV85fl 轻 型 (标准型) 轻 型 (标准型) 0地贫杂合子轻度贫血地贫杂合子轻度贫血 MCV82fl HbA2正常或正常或 +地贫纯合子 血红蛋白 地贫纯合子 血红蛋白H病 病 0地贫和地贫和+地 贫双重杂合子 溶血性贫血 地 贫双重杂合子 溶血性贫血 Hb H Hb Barts胎 儿水肿综合征 胎 儿水肿综合征 0地贫纯合子 胎儿水肿 地贫纯合子 胎儿水肿 Hb Barts 地中海贫血临床分类地中海贫血临床分类 地中海贫血临床分类地中海贫血临床分类 临 床 类 型基 因 表达临 床 表 现临
7、床 类 型基 因 表达临 床 表 现 重型地贫 链几乎不能合成,链合成 相对增加 重型地贫 链几乎不能合成,链合成 相对增加 HbA2 HbF 地中海贫血面容 溶血性贫血(需输血) 轻型地贫 能合成适量的链 地中海贫血面容 溶血性贫血(需输血) 轻型地贫 能合成适量的链MCV82fl HbA2正常或正常或 贫血不明显或轻度贫血 中间型地贫 链部分合成 贫血不明显或轻度贫血 中间型地贫 链部分合成 HbA2 HbF 介于重型和轻型之间(不 依赖输血) 遗传性胎儿血红 蛋白持续增多症 链和链合成受抑制 链合成明显增加 介于重型和轻型之间(不 依赖输血) 遗传性胎儿血红 蛋白持续增多症 链和链合成受
8、抑制 链合成明显增加HbF 成人成人HbF持续增加,无症 状 持续增加,无症 状 地贫诊断的常用实验室技术地贫诊断的常用实验室技术 筛查水平:筛查水平: 血常规:灵敏度高、特异性低; 红细胞脆性:主观性大,已逐渐被淘汰; 血红蛋白电泳:对 血常规:灵敏度高、特异性低; 红细胞脆性:主观性大,已逐渐被淘汰; 血红蛋白电泳:对地贫特异度高于地贫特异度高于地贫。地贫。 诊断水平:诊断水平: 基因检测:是地贫的确认方法,方法多种 最常用: 基因检测:是地贫的确认方法,方法多种 最常用:地贫:地贫:Gap-PCR;地贫:地贫:PCR-RDB。 地贫初筛地贫初筛 MCV 82fl,初筛阳性;,初筛阳性;H
9、bA23. 5 % ,则为,则为地贫携带或地贫携带或复合地贫携带复合地贫携带 静止型地贫:静止型地贫:MCV、HbA2、HbF均可正常。均可正常。警惕漏诊!警惕漏诊! HbA23. 5 % ,约,约 510% 地贫合并地贫合并 地贫地贫 需排除缺铁性贫血。例:需排除缺铁性贫血。例: 地贫合并严重缺铁性贫血,地贫合并严重缺铁性贫血, HbA2也可也可3.5 % 的样本,最好同时进行的样本,最好同时进行和和地贫的基因检测!避免漏 诊 地贫的基因检测!避免漏 诊复合型地贫携带者。复合型地贫携带者。 地贫,尤其静止型地贫,尤其静止型地贫的血常规和学会蛋白电 泳表型往往无特殊改变,一方确诊为 地贫的血常
10、规和学会蛋白电 泳表型往往无特殊改变,一方确诊为地贫基因携带者 的夫妇,另一方常规进行 地贫基因携带者 的夫妇,另一方常规进行地贫基因诊断。地贫基因诊断。 地贫的分子遗传学基础地贫的分子遗传学基础 地贫以缺失为主,少数为点突变地贫以缺失为主,少数为点突变 广东省人群各种突变类型的发生率广东省人群各种突变类型的发生率 地贫的分子遗传学基础地贫的分子遗传学基础 地贫以点突变为主,少数为缺失地贫以点突变为主,少数为缺失 广东省人群各突变类型的发生率广东省人群各突变类型的发生率 地贫的基因诊断地贫的基因诊断 缺失型地贫:跨越断裂点的缺失型地贫:跨越断裂点的PCR(Gap-PCR) 缺失型地贫检测电泳图
11、缺失型地贫检测电泳图 非缺失型地贫检测:反向点杂交非缺失型地贫检测:反向点杂交(RDB) 非缺失型地贫非缺失型地贫RDB检测结果检测结果 地贫的基因诊断地贫的基因诊断 地贫的基因诊断地贫的基因诊断 反向点杂交反向点杂交(RDB) 地贫地贫RDB检测结果检测结果 HbF增高者,考虑缺失型增高者,考虑缺失型地贫,常见两种突 变类型: 地贫,常见两种突 变类型:HPFH、。检测手段:、。检测手段:Gap-PCR(缺 口 (缺 口PCR)。)。 上述手段检测出的基因型已包括中国人群上述手段检测出的基因型已包括中国人群95% 左右的左右的和地贫类型,对于罕见突变类型,可通过 测序等手段进行进一步诊断。
12、和地贫类型,对于罕见突变类型,可通过 测序等手段进行进一步诊断。 产前诊断产前诊断预防地贫发生的最后屏障预防地贫发生的最后屏障 指征:高风险家庭指征:高风险家庭 知情同意、自主选择知情同意、自主选择 在遗传咨询的基础上行产前诊断,需告知:在遗传咨询的基础上行产前诊断,需告知: 夫妇疾病的诊断,胎儿患病风险率,疾病的严重程 度、危害性、治疗方法,预后及选择性终止妊娠等 夫妇疾病的诊断,胎儿患病风险率,疾病的严重程 度、危害性、治疗方法,预后及选择性终止妊娠等 介绍产前诊断的必要性、局限性、实施程序、成功 率、介入性穿刺的危害和风险、实验室检查的准确 性、局限性及费用等。 介绍产前诊断的必要性、局
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