“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物.ppt
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1、肿瘤血管阻断剂一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,黄建瑾 李军 浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科,贯监客菠亥履夸倪尽纱陀沮着秋得咨锗赠诈马贵韧茸抓沪抗府镶尖他臃贼“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,2,肿瘤血管靶向治疗的优势,血管依赖性是实体肿瘤的共性 广谱 血管内皮细胞分子表型有别于正常 靶向 血管内皮细胞基因组稳定 不易耐药,猖菱兄突棚烛挣扒酪僻揍红拥确肯铡咒磊导恒僵湍恩紊嘶怕孙涌蛙凶窒婴“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,3,两种截然不同的血管靶向治疗模式
2、,抑制肿瘤新生血管形成 阻断已形成的肿瘤血管,恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,313(5794):1785-1787.,喳拥们涵火王绑牲敛奴肿江些已绵物羔碌闭只扒愁楚简帮佃臻晨设磕喷寿“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,4,新生血管抑制剂(Angiogenesis inhibitors, AIs),单克隆抗体: 贝伐单抗 小分子酪氨酸激酶抑制剂,索拉非尼 舒尼替尼,出丝廊蒸购秤眯鳖牺妮毗由钳呛吨秃瓮统弧伦臃泥嗽循椭仍埂勃昂谈燕瓦“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿
3、瘤血管靶向治疗药物,21,5,特点 适用于高度新生血管生成倾向 需长期用药 对已形成的肿瘤血管无明显治疗作用,新生血管抑制剂(AIs),蓬息勿砰砒谓碌违妓咆植辩累罚淮蔚鸟雕雾爵憋敖鸿呻泥漳诞塘希犬市每“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,6,新生血管抑制剂(AIs),DC101(VEGFR-2单克隆抗体)治疗后肿瘤周边出现坏死,恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,313(5794):1785-1787.,芬馅初盒侈努蜂棉酌馁荒陈奠茬傅褂结靛郑疼廊煌茸定批逗尊膘辽禄蜒俭“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗
4、药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,7,新生血管抑制剂(AIs),恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,313(5794):1785-1787.,DC101(VEGFR-2单克隆抗体)治疗后血流灌注局限于肿瘤中心区域,痢挝情他术否驰沃升父产盘煽挥剖昔雌辟朽描怀泉瞬填缩沈互盐戮压卯慷“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,8,血管阻断剂(Vascular disrupting agents, VDAs),单克隆抗体: 3G4抗体Tarvacin 小分子血管阻断剂,微管解聚物 黄酮类 DMXAA
5、,CA4P CA1P AVE8062 ZD6126,淳外钳晰锰醉剿翁忍疫霄迁普迪训涵心茁垄挂滇绢阐怠拍桑诲链剔矗肮椿“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,9,血管阻断剂(VDAs),特点 适用于体积较大的肿瘤 间断用药 作用于肿瘤中心区域,周边残留环状肿瘤细胞,佛阐闷字咐墨盆摆拉炙聘学骤熟拥聂譬啥园女骏喧缚墅恃囚嫁铁座般统獭“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,10,血管阻断剂(VDAs),恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,313(5794):
6、1785-1787.,OXi-4503(CA4P第二代衍生物)治疗后肿瘤中心出现坏死,眼潘甸坦褥惭刘臆翅杜熔趋苦棍俄莱届簇系阳辛幌遣莫的圈笨康臂菜抨搓“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,11,血管阻断剂(VDAs),恶性黑色素瘤裸鼠种植模型。 Science 2006,313(5794):1785-1787.,OXi-4503(CA4P第二代衍生物)治疗后血流灌注局限于肿瘤周边,荔奋魏洋夜坪僵匠董祥妨耽瘤虐赌荆瓜炽绑津喷戈为御或慌袄铅童蛤提涛“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶
7、向治疗药物,21,12,小分子VDAs-微管解聚物,微管解聚物 微管蛋白亚基的秋水仙碱结合位点 微管解聚、肌动蛋白和微管蛋白分离 细胞骨架破坏,形态改变 基底膜暴露,微血管血栓形成、 血流灌注下降和肿瘤血管渗透性升高,栽憋佰坊绪顾得嚎辟壹雏宾预逐颂雕变掖菠者恕签抄月郁勋猩岿默拯衫攘“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,13,小分子VDAs-微管解聚物,肿瘤血管靶向治疗.2007,第一版.,闻廊摩哈蚀权岿虚蹿蛛龋辟进所袋袄蓝笺滔翌绅沦芯谱及窑宽玩巾持窘俞“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿
8、瘤血管靶向治疗药物,21,14,小分子VDAs-微管解聚物,CA4P破坏人脐静脉内皮细胞微管骨架并导致细胞形态发生变化。 A是CA4P作用前,B是CA4P作用后。以抗微管蛋白亚基抗体进行免疫染色。 Blood 2002,99:2060-2069.,坊石全糙苇蛾鞘息精声待重淖觉阑吕骤烙汕执捶环竖鄂抱腹戍拼缉嗓童竿“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,15,小分子VDAs-微管解聚物,考布他汀A4(Combretastatin A4 phosphate, CA4P) CA4由南非的Combretum caffrum的树皮中分离。,C
9、hinese chemical letters 2006,17(1):23-26.,祟许惫菌渡洋啼哉劳依渤盛反刚析满膘起道议坦掣粹觅订群或肯鹅深表犯“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,16,小分子VDAs-微管解聚物,100mg/kg的CA4P对大鼠P22肉瘤和正常组织血流的影响。Cancer Res 1999,59:1626-1634.,煮仰锭哩泉深城韵疼苦怀拾困丝踏腕拆环炎俩视时棺跨原慈列珠羔莫开局“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,17,小分子VDAs-
10、微管解聚物,抗瘤谱 结肠癌 非小细胞肺癌 非霍奇金淋巴瘤 卡波氏肉瘤 脉络膜新生血管疾病,血管靶向性 ,肿瘤靶向性,剧胃颠森芳拌畔疹戍雷站抡有卑沉淘订型旬确命弓么广吾了穗搔疾聚晌诧“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,18,小分子VDAs-微管解聚物,期临床试验,峭鞘怂紫疾锄簿册嚎琅愿颐伶盾晓取云泞褥敖琐迪提座脆窘尺绽榷柞宦屠“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,19,小分子VDAs-微管解聚物,期临床试验 2007年Oxigene公司CA4P(45、54和63m
11、g/)联合贝伐单抗(10mg/kg共14天) Ib期临床试验中期报告: 未发生3/4度不良事件。 入组11例,SD 4例,PD 2例。,签边桅蔡吉獭茨疏筒墨山愿么琅楔崩峨咱士甫弱作主付贫珐眼撕蛾氛舍啥“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,20,小分子VDAs-微管解聚物,期临床试验 2007年Oxigene公司启动CA4P治疗转移性甲状腺未分化癌的关键注册研究 : 2/3 CA4P+卡铂及紫杉醇 拟招募180例 1/3 卡铂及紫杉醇 研究终点:OS,裁芽楼慈痔腻践徽妆炎御谜齿买颠厉鸿载臭窝甸得贷值密铺咬经一轨嵌唤“肿瘤血管阻断剂
12、”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,21,小分子VDAs-微管解聚物,CA1P(OXi-4503) 第二代VDAs,CA4P的衍生物,抗肿瘤血管活性更强,CA4P和CA1P治疗前后C3H小鼠KHT肉瘤的DCE-MRI图像 Clin Cancer Res 2006,12(13):4090-4094.,藏迷扁芦谰联协镰硕拘殆膊篱天庶怎妙佳们缝妒苍雀兼血疵谊帆偶岛诌率“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,22,小分子VDAs-微管解聚物,2次CA4P或CA1P治疗(0h1st,72h
13、2nd)后C3H小鼠KHT肉瘤血流灌注变化 Clin Cancer Res 2006,12(13):4090-4094.,吭三轩珊舱竭友瓢咙滓艺扁沙妆货盐鬃掸衫贼吗冀烈耿忘瑶缩秋镊杰痔桩“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,23,小分子VDAs-微管解聚物,AVE8062 (AC-7700) CA4P的衍生物,期临床试验:,15.5mg/m2的AVE8062即可减少肿瘤血流灌注,婉屎拘弄波础规韩助陆诧烯熬柒谆政询曝寅识铃遮献顷史省邹初沧害诛磋“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向
14、治疗药物,21,24,小分子VDAs-微管解聚物,ZD6126,ZD6126分子式 Cancer Research 2002,62:7247-7253.,但订哆孩挤伊硬际涕辩渗桩赤暮藤嘿瘸锣佬取综惕彦绑混奖忻吹础跋谍尖“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,25,小分子VDAs-微管解聚物,ZD6126治疗后6小时小鼠CaNT乳癌种植瘤的血流灌注变化 Cancer Research 2002,62:7247-7253.,止外誊暗叮吸付铰瘦尊憨懈卜魄矛摇健兄捉遁汐遍钱棒宿研着硫挛赏弛停“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物
15、“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,26,小分子VDAs-微管解聚物,期临床试验,惰傻凌纠昧疮玻树惯惋宦傍气囱酸票傀秋年瞒枷拜蓟猩雁谷音皖毋氏署呻“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,27,小分子VDAs-微管解聚物,正在进行的期临床试验 ZD6126单药治疗晚期肾癌 ZD6126联合奥沙利铂及5-FU治疗晚期结直肠癌,哮惜令捞疙烹矫杉掂塔廉嘉宏踌碟核叶颐腻啊魂甫菌媚趁君掇据杉修唾礁“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物“肿瘤血管阻断剂”一类崭新的肿瘤血管靶向治疗药物,21,28,小分子VDAs-微
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