第十四章人类复杂u000b疾病与计算系统生物学.ppt
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1、,第十四章 人类复杂疾病与计算系统生物学,Human Complex Disease and Computational Systems Biology,第一节 引言,人类常见病,包括肿瘤、心脑血管病、代谢系统疾病、神经系统疾病、精神和行为异常等绝大多数都是复杂性疾病。复杂疾病与单基因缺陷性遗传病不同,不符合孟德尔定律,疾病的发生发展涉及复杂的生物学过程,是21世纪生物医学重大的挑战之一。,Introduction,虽然我们积累了大量的资料和数据,亦取得众多研究成果,但对复杂疾;病本质的认识还相距甚远。 但是生物科学、计算机技术的迅速发展为我们研究复杂疾病提供了崭新的契机。,组学和系统生物学的
2、不断发展为我们从分子水平的多层面去研究复杂疾病提供了有力的条件,也使得医学进入了崭新的时代。,本章的主要内容 复杂疾病相关的基本概念和知识 几个常用的复杂疾病知识库 复杂疾病研究的系统生物学方法,第二节 复杂疾病概述,疾病是机体在一定病因的损害作用下,因机体自稳调节(homeostasis)紊乱而发生的异常生命活动过程。多数疾病,机体对病因所引起的损害发生一系列抗损害反应;自稳调节的紊乱,损害和抗损害反应,表现为疾病过程中各种复杂的机能、代谢和形态结构的异常变化,而这些变化又可使机体各器官系统之间以及机体与外界环境之间的协调关系发生障碍,从而引起各种症状、体征和行为异常,特别是对环境适应能力和
3、体力减弱甚至丧失。,疾病,外界环境变化(外因),感染 损伤 环境 情绪和情感 教育和社会,一、孟德尔遗传疾病与复杂疾病,由单一基因缺陷或由主基因缺陷而引起的遗传疾病,叫做孟德尔遗传疾病。孟德尔遗传疾病的遗传模式基本满足孟德尔遗传定律。,?,二、复杂疾病涉及多基因和蛋白,复杂疾病(complex disease),又称多基因病(ploygenic disorder),是指由多个基因位点共同参与,且和环境因素相互作用决定表型的遗传疾病。众所周知,像高血压,哮喘和某些癌症的发病通常不仅是由单个基因突变导致,而是众多基因通过蛋白质复合物,调控网络以及互作通路来控制的。,人民卫生出版社8年制及7年制临床
4、医学等专业用生物信息学,Ding等人在2008年研究了和188中人类肺部癌变的623个已知或潜在相关的基因,并利用系统生物学的方式从中筛选出和肺癌显著高频的26个基因。其中,NF1、APC、RB1、ATM等基因的突变,LRP1B序列的缺失以及PTPRD序列的该表都是诱导肺癌发生的原因。同时,Ding等人也发现了和肺癌相关的一些重要的信号通路如MAPK、p53、WNT和mTOR。,三、复杂疾病受环境因素影响,复杂疾病不仅与基因和蛋白有关,与周围环境同样有着非常密切的关系。 同一个体在不同条件下对环境的响应不同。例如细胞受到紫外线照射或受到环境毒素的作用后的癌变现象。 基因组的个体差异使不同人对环
5、境的响应不同。每个人因为在基因型上并不完全相同,对于环境改变的敏感性也不同。,越来越多的实验证据证明基因与环境之间的相互作用在复杂疾病的发生发展过程中起着关键性作用,它们之间的相互作用是极其复杂和非线性的,一个相同的基因在不同的环境中会产生不同甚至是完全相反的表型,因此单纯从基因或蛋白等某一个角度去研究是不足以全面了解复杂性状疾病的发生、发展过程的。,四、疾病的分类,Victor A. McKusick博士于1966年开始进行MIM( Mendelian Inheritance in Man )的创作。 世界卫生组织(WHO)于1948年开始负责ICD(International Statis
6、tical Classification of Diseases and Related Health Problems)的编写任务。 现有版本(ICD-10)包含15.5万种编码。 中国根据ICD-10颁布了第二次国家卫生服务调查疾病分类编码表对疾病进行了分类,共19类: 传染病; 寄生虫病; 恶性肿瘤; 良性肿瘤; 内分泌疾病(营养和代谢疾病及免疫疾病) ; 血液和造血器官疾病; 精神病; 神经系统疾病; 眼及附器疾病; 耳和乳突疾病; 循环系统疾病; 呼吸系统疾病; 消化系统疾病; 泌尿生殖系统疾病; 妊娠、 分娩病及产褥期并发症; 皮肤和皮下组织疾病; 肌肉、骨骼系统和结缔组织疾病;
7、损伤和中毒。,第三节复杂疾病数据库,本节将对OMIM、GAD、CGAP等复杂疾病数据库的内容及使用方法进行简要介绍 这些数据库主要基于文献、关联分析及生物学实验的结果,记录了疾病表型、相关的染色体区域、候选基因等多方面的信息。,一、人类孟德尔遗传在线(OMIM),MIM (Mendelian Inheritance in Man)与OMIM OMIM的发展史 目前,OMIM的发布以及相关软件的开发由National Center for Biotechnology Information (NCBI)负责。 OMIM 数据库的访问 http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
8、,OMIM 主页(http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/omim),OMIM编号代表的遗传方式,OMIM号前特殊符号代表的含义: “*”号代表已知致病基因的序列信息,没有加“*”表示其遗传模式虽然已有推测,但没有被证实或者这个基因与其他记录所包含的基因位点的分离情况还不清楚; “#”表示这种表型可以由两个或者多个基因中的一个发生突变而引起; “+”表示这个记录包含基因的序列信息和表型; “%”表示记录中描述了一个已知的孟德尔表型,但是对其潜在的分子机制还不清楚; “”表示该记录已不存在或者被其他记录所代替。,OMIM数据的下载,ftp:/ftp.ncbi.nih.gov/rep
9、ository/OMIM/ 其中包含全部的OMIM的文件(omim.txt.Z),OMIM中的基因文件(genemap)及其解释文件(genemap.key),以及疾病信息(morbidmap) OMIM还提供genemap和morbidmap的网络查询形式,genemap查询页面,morbidmap查询页面,OMIM数据库的使用(以Alzheimers Disease为例),二、遗传关联数据库(GAD),GAD (Genetic Association Database) GAD的发展史 由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)开发和维护 可
10、以通过http:/geneticassociationdb.nih.gov/ 访问该数据库,数据库中的信息来源于对目前已有的关联分析结果的搜集和整理 数据库中的信息是以基因为核心的 允许所有用户查看和提交记录 截止到目前,数据库中的记录数已经达到了39930条,涉及到了2673个基因,5636种疾病表型,555种影响疾病的环境因素,GAD数据库主要提供三部分功能: 数据视图部分,数据查询部分,数据资源部分。 用户可以在线查询某种特定遗传病相关的基因或某个兴趣基因相关的疾病的信息,也可以在免费注册账户后对整个数据库中的数据进行下载。,GAD的使用方法,用户可以选择不同的角度,包括疾病角度、基因角
11、度、染色体角度以及通过参考文献、环境因素等方面对数据表进行查询。 也可以选择“All”同时从多个角度对数据库中的相关信息进行查询。 用户可以选择“Simple Search”,利用关键字实现对数据库中相关记录的简单查询;还可以选择“Advanced Search”增加查询限定条件进行数据记录的高级搜索。,GAD的使用方法,GAD支持对大量基因的批量查询。 用户可以选择“Positive Only”以筛选得到疾病与基因间存在显著关联的记录。 用户还可以通过“Add Record”页面实现向数据库中提交记录;通过“Download”页面实现对数据库中数据的下载。,选择“Browser All”链接
12、可以得到如下结果,应用GAD研究复杂疾病的实例,Liu等人2009年发表在BMC Bioinformatics杂志上的文章The etiome: identification and clustering of human disease etiological factors中,作者为了研究影响疾病的因素,从GAD数据库中获取了与1034种复杂疾病相关的1100个基因的相关数据; Yang等人2008年发表于BMC Bioinformatics杂志上的文章An integrated database-pipeline system for studying single nucleotide
13、 polymorphisms and diseases为了得到一个可用于研究遗传变异与疾病间关系的数据库,也从GAD中提取了疾病相关信息进行数据整合。,三、癌症基因数据库(CGAP),Cancer Genome Anatomy Project,癌基因组解剖计划是一项由美国癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)于1996年发起并建立和主持的交叉学科计划 用户可以通过http:/cgap.nci.nih.gov/进行访问 CGAP的创建目的及总体目标,CGAP被分为五个互补的自主部分,人类肿瘤基因索引(The Human Tumor Gene Index,hTGI
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