舒洛地特产品知识 舒洛地特【行业特制】.ppt
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1、x产品知识,张晓宏 2009.,x 名称与性状,药品名称 商品名:x x 通用名:舒洛地特 Sulodexide 化学名称:葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸盐,性状 胶囊:砖红色软胶囊,内含白色至灰色微细颗粒的混悬物 注射剂:浅黄色或黄色澄明液体,2,专家资料,x不仅仅是两种组成成份的简单组合,其出色的药效学表现主要是二者协同作用的结果。,分子量:9000d,x 组成成份,80 %,20 %,3,专家资料,糖胺聚糖 (Glycosaminoglycans, GAG),GAG是由各种硫酸二糖直链组成的天然多糖衍生物 GAG与核心蛋白通过共价键连接形成复合大分子物质蛋白聚糖 GAG广泛分布于人体及动物体内
2、的各器官 GAG是血管壁的主要组成成份 GAG在体内的作用是多方面的,对于维持血管正常的生理功能至关重要,4,专家资料,Members of the GAG family,Endogenous,肝素 皮肤素 乙酰肝素 软骨素 角质素,Exogenous,肝素 低分子量肝素 核心蛋白多糖 舒洛地特,糖胺聚糖的生理功能,组成蛋白多糖(构成细胞外基质) 软骨功能、关节液 胚胎生长发育 组织修复,增生 血管粥样硬化 对凝血的调节作用 肾过滤,6,专家资料,更安全的抗凝作用 前纤维蛋白溶解作用 抑制血小板的粘附和聚集 降血脂作用 血液流变学作用 抗增生作用 维持血管壁的选择通透性,x 血管壁糖胺聚糖,抗
3、血栓,抗动脉粥样硬化,降低蛋白尿,具体作用机制:,药理活性:,7,专家资料,双重抗血栓形成作用,舒洛地特,抑制循环中的凝血酶,抑制与纤维蛋白结合的凝血酶,8,专家资料,x 抑制血小板的粘附和聚集,内皮细胞表面的负电荷使血小板不易粘附在血管壁上,9,专家资料,x抑制TGF-b过度表达,减少肾小球硬化,x通过抑制蛋白激酶C的激活, 从而抑制TGF-b的过度表达,x,10,专家资料,x 抗增生的作用,S.D. 大鼠颈动脉内皮细胞:注射,21 天 A: x; B: 生理盐水,Park 1997 J. Korean Med Sci,A,B,11,专家资料,x维持血管壁的选择性通透作用,x能够维持血管壁的
4、选择性通透作用,防止不同高分子(如白蛋白、纤维蛋白原、脂蛋白)的常见的经血管渗漏; 大分子渗漏是动脉粥样硬化的早期症状,表现在肾脏病变就是蛋白尿。,12,专家资料,GAG是血管的基本组成成分 保存血管壁上的正常负电荷; 抑制细胞增殖及随后发生的血管壁基底膜和细胞外基质功能丧失。,作用机制,细胞表面的蛋白多糖结构模式图 蛋白多糖带负电荷,可以阻止血管内不同高分子(也带负电荷)渗漏,13,专家资料,x 药代动力学的主要特点(口服给药),生物利用度:40-60%; 吸收迅速,2小时达到峰值浓度; 分布容积大,且90%可快速被血管内皮选择性摄取; 56%的x主要通过肾脏排泄,在72小时内基本完成; 降
5、解途径:去硫酸化,主要发生在静注3-4小时、口服2-3小时以后。,Milani Br J Clin Res 1992 Busutti et al Eur J Clin Res 1991,14,专家资料,Breccia A. et al. , Eur J Clin Res 1992,2种组成成份,药代学表现如同1种复合物,15,专家资料,x 独特的剂量单位,LSU或LRU (脂酶单位或释放脂蛋白脂酶单位) :在一定实验条件下给SD大鼠注射本品,心脏取血并离心,然后在血浆中加入脂性底物,室温下反应15分钟后,导致血浆 / 脂性底物系统吸收度 (D.O.) 值下降50 % 的本品的效价为1 脂酶单位
6、(LSU = Lipasemic Unit)。,10 LSU=1 mg,16,专家资料,x 用法用量,用法用量(说明书): 胶囊:每次1粒,每天2次 ,避开三餐时间(如早上10点和晚上10点)。 注射剂:每天肌肉或静脉注射1支 (600 LSU/2 ml),研究文献中推荐的常规治疗方案:,17,专家资料,x 专利,目前在美国和欧洲多个国家拥有多项专利: 活性成份舒洛地特的研发专利; 高纯度舒洛地特提取工艺专利; 糖尿病肾病治疗专利; 糖尿病视网膜病变治疗专利; 慢性肾功能衰竭治疗专利; 腹膜透析中应用的专利。,18,专家资料,产品定位,x是具有内皮保护功能的 抗血栓药,19,专家资料,治疗领域
7、,20,专家资料,x耐受性良好、副作用少,多于4500名病人参与治疗 多于3780名病人同时使用注射剂和胶囊 多于600名病人使用注射剂 多于250名病人使用胶囊 仅1%病人反映有副作用(少于50人)且全部是轻微程度: 2例注射部位肿胀还有几例有疼痛和灼烧感 25例(0.5%)胃肠道副反应(一般为恶心和或呕吐和或上腹部痛) 7例(0.15%)皮肤反应,在临床试验中的副作用报告,在临床应用中的副作用报告,在大约5,000,000使用舒洛地特治疗的患者中,不到20例报告有上述相同类型的轻微副反应发生。,21,专家资料,x 血管壁糖胺聚糖,治疗有血栓形成危险的血管疾病,修复和维持血管壁的生物完整性,
8、治疗中风, TIA, 脑动脉病变, 周围动脉病变, 下肢静脉病变, 血管性视网膜病变, 糖尿病性血管病变, 糖尿病性肾脏病变,新发生的心肌梗塞,22,专家资料,舒洛地特降低 1型和2型 糖尿病患者微量或大量白蛋白尿的随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,Di.N.A.S.研究简介,随机、双盲、多中心、安慰剂对照、剂量寻找试验 来自13个中心、总计223名 1型和2 型糖尿病患者,伴有微量白蛋白尿或大量白蛋白尿 随机分为4组:x500LSU组(每天2粒)、1000LSU组(每天4粒) 、2000LSU组(每天8粒)和安慰剂组,疗
9、程4个月,并进行随后4个月的随访,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,24,专家资料,2粒 /天,口服,跟踪观察,4 月,4 月,舒洛地特组:,安慰剂组:,跟踪观察,4 月,4 月,8粒 /天,口服,跟踪观察,4 月,4 月,治疗方案,粒 /天,口服,25,专家资料,舒洛地特可明显减少尿蛋白的排泄,白蛋白排泄率(AER%),J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,26,专家资料,白蛋白排泄率(AER)显著降低,1个月,2个月,3个月,4个月,Sulodexide 2粒,13%,15%,11%,30%,Sulodexide 4粒,2
10、5%,26%,27%,49%,Sulodexide 8粒,47%,57%,59%,74%,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,27,专家资料,62%*,74%,Sulodexide 8粒,29%,49%,Sulodexide 4粒,2%,30%,Sulodexide 2粒,8个月,4个月,舒洛地特降低AER的效果是长期的,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,28,专家资料,对1型和2型糖尿病的治疗效果是一致的,不同亚组(DM113:1615-1625,29,专家资料,对微量和大量蛋白尿的疗效一致,微量蛋白尿组,大量蛋白尿组,4
11、个月,8个月,4个月,8个月,Sulodexide 2粒,30%,0%,35%*,20%,Sulodexide 4粒,50%*,25%,49%*,42%*,Sulodexide 8粒,74%*,65%*,74%*,62%*,* p 0.05; * p 0.01 vs. placebo,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,30,专家资料,舒洛地特可以与ACEI类药物合用,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,31,专家资料,眼血管疾病: 网膜静脉阻塞 糖尿病眼病,微循环受损,32,专家资料,x 作用于糖尿病微循环,肾 眼,基膜,增
12、厚 GAG减少 胶原蛋白增加 电荷变化 选择性蛋白尿 微量-大量蛋白尿,增厚 GAG减少 胶原蛋白IV增加 电荷变化 血浆渗出: 硬渗出物 水肿,33,专家资料,视网膜血管,34,专家资料,GAG治疗糖尿病眼病的机制,糖尿病眼病是视网膜微循环受损的主要结果 糖尿病肾病和糖尿病眼病都可以认为是代谢途径的异常表达而影响到靶器官的结果,如内皮和基膜。 GAG治疗可以从多方面维持内皮和基膜的正常功能 GAG被证明可以有效治疗糖尿病肾病,35,专家资料,适度抗凝,减少血管渗漏,维持视网膜毛细血管的正常通透性,血小板黏附聚集,纤维蛋白原血症,x活性,36,专家资料,x对糖尿病眼病的作用,Flavia Ru
13、bbi,Dipartimento di Discipline Chirurgiche, Rianimatorie e dei Trapianti Clinica Oculistica II Universit degli Studi di Bologna,37,专家资料,x治疗糖尿病视网膜病变的疗效,30名I/II型糖尿病人 600LSU(1支)肌注3星期,1000LSU口服13星期(2粒500LSUBid) 分别在治疗前(T0),8周(T1) ,16周(T2)评估 结果显示: x显著降低病人出血,IRMA,渗出物,提高视力。,38,专家资料,t0,t2,黄斑部位渗出物变化,39,专家资料,t
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