天然药物对毛发生长影响因素的研究综述.docx
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1、天然药物对毛发生长影响因素的研究综述近年来,对于各种因素导致的脱发、发白等备受医学和美容人士的关注。在有关脱发的治疗中,最常见的就是采用化学合成药物治疗,如在对于雄性激素引起的脂溢性脱发(androgenic alopecia,AGA)的治疗中,常使用的药物是 5α-还原酶抑制剂非那雄胺,雄激素受体竞争抑制剂西咪替丁、安体舒通、氟他胺等,生物学反应调节剂米诺地尔。文献报道显示,目前应用于毛发生长的天然药物种类有限,大部分的研究都是关于女贞子、何首乌、川芎等几种天然药物的研究。关注单一天然药物生发活性的研究较少,多数研究均是评价多种天然药物的联合用药对乌发、生发的作用,范卫新等采用
2、55 种中药材混合煎剂对小鼠触须毛囊进行体外培养生物学特性的研究。红花、当归、侧柏叶 3 味中药混合煎剂对体外培养的小鼠毛发生长起促进作用,并可以促进毛囊球部细胞增殖。同时,多数研究均未阐明天然药物中具有疗效的物质基础。因此,本文对近些年的毛发生长的规律、毛发的结构、毛发的生长周期及天然药物对毛发生长影响因素包括信号通路、参与调解的蛋白或细胞因子、激素相关研究进行了总结,为天然药物在治疗脱发、发白等方面提供了一定的理论基础,为今后在毛发生长中的新靶点和天然药物的有效成分的研究提供重要的依据。1 毛发结构及天然药物对其生长周期过程的影响毛发是皮肤的附属物,是由表皮的角质形成细胞角化而成的特殊组织
3、,从组织结构上来看,毛发由毛干和毛囊组成。毛发在毛囊中生长,外露于皮肤表皮的部分称毛干(hair shaft)。毛干从里到内呈同心圆性的排列,分为毛髓质(medulla)、毛皮质(hair cortex)和毛小皮(hair cuticle)3 层。毛囊(hair follicle)起源于表皮,包裹于毛根外的即是毛囊,毛囊由内而外为内、外毛根鞘和结缔组织鞘 3 层,内、外毛根鞘起源于表皮,结缔组织鞘起源于真皮。内毛根鞘由里向外还可分为 3层,即鞘小皮(cuticle)、赫胥黎层(huxley layer)、亨勒层(Henle layer)。毛球(hair bulb)是毛囊位于皮肤深处的末端膨大部
4、分,毛球包围着毛乳头(dermal papilla),围绕毛乳头的部分为毛母质,其中最主要的部分是毛乳头,毛乳头里含有丰富的毛细血管神经和组织,能够营养毛囊而且具有感觉功能,如毛乳头萎缩或受伤,毛发就会停止生长,并出现脱发。毛囊发育成熟后,毛囊开始终生周期性生长,即进入毛发周期。毛囊生长的周期性表现在毛囊形态和毛囊基因表达随时间呈周期变化,主要经历快速生长期(初期)、凋亡促使的退行期(中期)和相对休止期(末期)。各毛囊独立进行周期性变化,即使临近的毛囊也并不处于统一生长周期。毛发在不同生长周期的组织形态特征变化见表 1。有研究采用红花和当归等中药煎剂对体外培养的小鼠毛囊毛发生长和毛小球发育进行
5、实验,结果表明,红花、当归等中药混合煎剂对体外培养的小鼠毛囊毛发生长起促进作用,可促进毛囊球部细胞增殖。在女贞子等中药对人头皮毛囊体外培养影响的研究中发现:采用野山楂、女贞子、猪苓、白及提取物混合剂对体外培养的人头皮毛囊给药,测定毛发的生长速度、毛发长度、毛发生长时间和毛囊形态,结果显示低剂量的几种中药提取物混合剂对体外培养的人头皮毛囊生长存在促进作用。黄芪、女贞子、人参等混合煎剂可减缓生长期毛囊受化疗药导致的毛囊内细胞凋亡损伤,可减少退行期毛囊内细胞凋亡,诱导和延长其生长期,推迟退行期的发生,从而促进毛发生长。采用何首乌水提物对小鼠进行体内外毛发生长研究,结果表明何首乌提取物能诱导小鼠毛发生
6、长,使其从休止期进入生长期,从而加速毛发生长。2 天然药物对毛囊生长与毛发生长周期的调控2.1 毛发生长周期过程中参与的相关信号通路及相关蛋白的研究毛囊的生长和毛发的生长关系十分密切,因此,毛囊生长与毛发生长周期的信号调控因素也是相似的。Wnt 是参与高等动物生物体发育过程的关键信号通路,在动物体中为维持组织内稳定状态发挥着重要的作用,因此,Wnt 信号传导通路与细胞的增殖、分化和运动途径密切相关。在目前的研究中,已知 Wnt 信号途径在表皮干细胞、表皮生长因子以及毛囊发育等重要表皮修复的相关因素中发挥重要作用。其中,在参与毛发的生长中最主要的是Wnt/β-连蛋白(β-ca
7、tenin)信号通路,它具有调控皮肤上皮组织的形态发生和调节毛囊的发育及相关细胞的分化作用。除 Wnt 信号通路参与毛囊的形态发生和毛发生长周期的调控外,还有 FGF 信号通路、BMP/转化生长因子-β(TGF-β)信号通路、HGF信号通路、Notch 信号通路、Shh 信号通路等,均参与毛发生长周期的调控。2.1.1 毛发生长过程中 β-catenin 的研究 β-catenin作为 Wnt 通路的重要成员,其蛋白稳定性和活性的调节是 Wnt 通路中的关键之一。Wnt 基因属于原癌基因,其编码的 Wnt 蛋白是一种分泌型糖蛋白,该蛋白可以阻止 &bet
8、a;-catenin 的水解,提高细胞质内β-catenin 水平;然后大量 β-catenin 被转运至细胞核内,通过与细胞核内的淋巴细胞增强因子(lymphoidenchancer factor,Lef)/T 细胞转录因子结合,激活相关靶基因的转录,进而促进毛囊干细胞更新、增殖与分化。同时,Lef1 基因的显性负突变能够导致Lef1 或 β-catenin 过度表达,然后引起 β-catenin 信号通路阻断,对 Wnt 信号通路产生负性调节作用,抑制毛囊滤泡分化,导致毛囊形成异常,但却促进了毛囊干细胞向皮脂腺和毛囊滤泡间上皮分化。β-ca
9、tenin mRNA 在毛囊周期中呈规律性表达,但是有研究者推测指出,毛囊中 β-catenin 的表达的周期性变化与毛囊、毛发的生长和色素生成的周期性变化是不同步的,β-catenin 的表达随毛囊周期呈现周期性的变化,其表达高峰在生长早期,低谷在退行期,而毛囊的生长和色素生成的高峰在生长中期,低谷在休止期。β-catenin 对毛囊的生长具有重要的促进作用,是毛囊生长、周期维持重要的调节因子,用 Wistar 大鼠进行研究,实验结果表明 β-catenin 在毛囊生长早期中呈强表达,但是在退行期和休止期表达较少,通过 β-catenin 来
10、影响毛囊干细胞的活性可能是维持毛囊周期的另一个重要途径。采用免疫组化方法对不同毛色羊驼皮肤中的β-catenin进行研究,结果表明 β-catenin 在羊驼皮肤的表皮、毛乳头、毛根鞘中均有极显着的表达,在棕色羊驼皮肤中的量比在白色羊驼皮肤中高,提示 β-catenin 还参与毛色形成。2.1.2 毛发生长过程中骨桥蛋白及相关蛋白(BMP)的研究 骨形态发生蛋白(bone morphogeneticprotein,BMP),除 BMP-1 外其余均属于 TGF-β 超家族的成员。BMP最早是从骨头里提取出来的,BMP在胚胎发育以及成年时期在细胞增殖、分化
11、、凋亡方面起着重要的调节作用,并且通过信号通路途径参与大量的生理生化反应。在毛囊生长的过程中,BMP-2、BMP-4 在毛干祖细胞上是激活的,BMP-4同时也在毛乳头中表达,BMP-7 表达于毛囊的内外毛根鞘和毛乳头里,其骨形成蛋白受体在出生后的第一周期的内外毛根鞘里有特异的转录,并且多种生物分子可通过BMP对毛囊的发育与毛囊的组成部分的分化等生物学特性产生调节作用。BMP 在不同的毛囊周期中表达不同,有研究显示,在毛囊生长期的真皮乳头中,BMP-2 和 BMP-4 及其受体BMPR-IA、IB 均表达,在毛母质区表达其受体BMPR-IA、IB;而在毛囊休止期,毛根部表达BMPR-IA,真皮乳
12、头及根部高水平表达 BMP-4。头蛋白(Noggin)是存在于毛囊间充质细胞中的一种蛋白,在胚胎皮肤器官培养模型中,敲除鼠的皮肤中的 Noggin 显示毛囊形成延迟,但加入 Noggin中和 BMP-4 时即可以恢复刺激毛囊的产生,原因是由于Noggin可以特异性地与BMP结合,并抑制BMP的信号转导。Noggin 调控 BMP 信号是毛囊生长周期循环所必需的。2.1.3 毛发生长过程中 Sonic Hedgehog 蛋白的研究Sonic Hedgehog(SHH)蛋白是 Hedgehog 通路中的一种分泌糖蛋白,Hedgehog 通路主要参与许多组织器官如神经管、肢体、肺、皮肤、毛发等形态学
13、的发生。外用何首乌的实验中动物毛囊数量及毛囊长度均显着增加,免疫组化研究显示局部外用何首乌组的实验动物中SHH蛋白及β-catenin的表达量都明显增加。SHH 蛋白与 β-catenin 在牦牛与黄牛毛囊形态发生中的作用均与毛囊发育阶段相关,但牦牛的信号表达强度远高于黄牛,在牦牛蹄缘毛囊形态发生过程中,SHH 蛋白对表皮的作用强于间充质,结果表明,SHH 蛋白和 β-catenin 信号在蹄缘毛囊形态发生过程的表皮-间充质相互作用中起着极为重要的作用。据推测,SHH 蛋白负责发出信号指导细胞分化,决定细胞命运,SHH 蛋白的表达时间、强度差异可能是决定近蹄端和远
14、蹄端毛囊形态发生时间的关键因素,SHH 蛋白的表达时间、强度差异可能对于毛囊类型具有重要作用。此外,SHH 蛋白的最主要作用就是诱导毛发进入生长期。2.2 天然药物对毛发生长周期中细胞因子调控的影响目前一致认为调节毛囊形态发生的信号分子主要有骨形成蛋白家族、同源异形基因和生长因子等。由此可知,毛囊的生长与毛发的生长周期除了与一些信号通路级联蛋白相关外,目前的研究指出,某些细胞因子如胰岛素样生长因子、肝细胞生长因子、角化细胞生长因子等与毛囊的形成和毛发周期有关。2.2.1 毛发生长过程中胰岛素样生长因子 -1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)的研究 IGF-
15、1是胰岛素家族成员之一,IGF-1 与胰岛素结构具有相当的同源性,可促进培养毛囊的生长,并呈浓度依赖性。IGF-1 具有促进细胞增殖分化,调节物质代谢等多种生物活性的作用。IGF-1 是强有丝分裂原,生理浓度的 IGF-1 刺激体外毛发的生长,延缓毛囊进入退行期,对毛发生长期的维持起重要作用,IGF-1 基因缺陷鼠出现毛发生长和分化的异常。李英春等研究发现,IGF-1 对人体外培养的毛囊具有保持其生长形态的作用,并可促进其生长。IGF-1 的生物学功能是通过与特异性的靶细胞表面受体 IGF-1R 结合来实现,通过 IGF 结合蛋白来调节的。Su 等总结了 IGF-1、IGF-1R、IGF 结合
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