有机化学中奈多罗米钠合成教学案例.docx
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1、有机化学中奈多罗米钠合成教学案例地方普通本科高校向应用技术型大学转型,就要创新应用技术人才培养模式,积极推行基于实际应用的案例教学。有机化学是化学、应用化学、化工等专业重要的基础理论课,其相关理论知识在医药、农药、精细化工、石油化工、材料等诸多领域得到广泛应用,在工业领域应用的案例众多。在有机化学教学中应用案例教学的报道较少1 -7,该方法对促进学生更好、更快、更深刻地理解和掌握理论知识有着明显的效果,能激发学生的学习兴趣和自信心,有利于应用型技术人才的培养。有机化学反应是有机化学中最基本和最重要的内容之一,是药物合成和生产的基础,在药物合成和生产过程中得到广泛应用,合成奈多罗米钠应用了一些基
2、本有机化学反应,可以作为有机化学教学案例,帮助学生理解和掌握有机化学反应。1 奈多罗米钠的合成方法1. 1 奈多罗米钠的简介奈多罗米钠( Nedocromil Sodium) 化学名称为 9 - 乙基 -4,6 - 二氧代 - 10 - 丙基 - 6,9 - 二氢 - 4H - 吡喃3,2 -g并喹啉 - 2,8 - 二甲酸钠,是英国法伊森( Fisons) 制药公司开发,1986 年在英国首次上市。奈多罗米钠是具有较强抗炎活性的非甾体抗炎平喘药,用于治疗可逆性气道阻塞性疾病,包括支气管哮喘,哮喘性支气管炎,新发作哮喘,劳力引起的哮喘以及各种刺激引起的支气管痉挛。奈多罗米钠是全球哮喘防治创议(
3、 GINA) 推荐的 4 种哮喘控制性药物之一,适用于各年龄阶段的轻、中度哮喘患者8 -9.1. 2 奈多罗米钠的合成路线奈多罗米钠有多种合成方法10 -12,其中文献10的合成方法如下( 图 1) : 由 3 - 硝基苯酚经过甲基化、硝基还原、酰化、烷基化、脱甲基、酯化、Fries 重排、烃基化、Claisen 重排、催化氢化、酰胺水解、胺化、分子内酰化环化、缩合环化、酯水解、和成盐 16 步反应,得到奈多罗米钠。2 奈多罗米钠合成作为有机化学教学案例的分析2. 1 奈多罗米钠合成中的有机化学反应奈多罗米钠由 3 - 硝基苯酚出发经过 16 步反应得到。第 1 步为酚羟基保护反应,3 - 硝
4、基苯酚( 1) 在氢氧化钠存在下与硫酸二甲酯发生甲基化反应生成 3 - 硝基苯甲醚( 2) 以保护酚羟基,反应采用硫酸二甲酯作为甲基化试剂。第 2 步为硝基还原反应,使用铁在酸性条件下对 3 - 硝基苯甲醚( 2) 的硝基进行还原,得到 3 - 甲氧基苯胺( 3) .第 3 步为氨基乙酰化反应,使用乙酸酐作为酰基化试剂。第 4 步为烷基化反应,乙酰氨基氮上的氢具有弱酸性,在强碱氢化钠作用下生成氮负离子,氮负离子作为亲核试剂与溴乙烷发生亲核取代反应,也就是化合物( 4) 发生烷基化反应。第 5 步为脱甲基反应,醚不易发生水解反应,有些醚类能于三溴化硼条件中迅速分解,脱去甲基得到化合物( 6) .
5、第 6 步为酯化反应,采用乙酰氯和取代酚进行酯化反应,在羧酸衍生物的醇解反应中,酰氯反应活性最高,可以较高收率的得到化合物( 7) .第 7 步为 Fries 重排反应,酚酯在路易斯酸三氯化铝存在下加热,乙酰基可以重排到苯环的邻位,得到化合物( 8) .第 8 步为烃基化反应,在碱性条件下酚氧作为亲核试剂,与烯丙基溴发生亲核取代反应,在氧原子上引入烯丙基,进行烃基化得到化合物( 9) .第 9 步为 Claisen 重排反应,烯丙基芳基醚类化合物在高温下可以重排,生成烯丙基酚类化合物( 10) .第 10 步为催化氢化反应,在二氧化铂催化下使用氢气进行氢化,使烯丙基上的碳碳双键被还原,烯丙基转
6、变为丙基,得到化合物( 11) .第 11 步为酰胺水解反应,在酸性条件下酰胺水解,脱去氮上的乙酰基,得到化合物( 12) .第 12步为胺化反应,化合物( 12) 与丁炔二酸二甲酯发生胺化反应,得到化合物( 13) .第 13 步为分子内酰化环化反应,在多聚磷酸催化下,化合物( 13) 发生分子内酰化环化反应,得到化合物( 14) .第 14 步为缩合环化反应,化合物( 14) 与草酸二乙酯发生缩合环化反应,得到化合物( 15) .第 15 步为酯水解反应,化合物( 15) 在碱性条件下进行水解,然后酸化,得到化合物( 16) .第 16 步为成盐反应,化合物( 16) 在水存在下与碳酸氢钠
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